结合菌苗早期免疫医学
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摘要：本文对新生儿或幼婴使用结合菌苗的安全性和免疫学特性进行了评价。结果表明，在新生儿和早产儿菌苗不良反应轻微，可自选消退。在幼婴接种首剂b型流感杆菌（Hib）结合菌苗后，抗荚膜抗体浓度一般较低，但有自动抗体产生。全程免疫后可达到或接近常规免疫规划所要求的抗体浓度。值得注意的是免疫记忆似在新生儿期可由首剂疫苗诱导。这些资料表明，幼婴可获得对侵袭性Hib感染的防御作用。
Abstract:Thenewborninfantsortheuseofcombinationvaccinesafetyandimmunologicalcharacteristicsevaluated.Theresultsshowedthatthenewbornandprematureinfantsinthevaccineadverseeventsmild-on-demandmaysubside.Ininfantsvaccinatedforthefirstdoseofinfluenzatypebbacteria(Hib)vaccinecombination,anti-capsularantibodyconcentrationsgenerallylower,butauto-generatedantibodies.Fullimmunizationcanbereachedatorclosetotheplanningroutineimmunizationrequiredbytheconcentrationofantibodies.Itshouldbenotedthatimmunememoryintheneonatalperiodmaybeinducedbythefirstdose.ThesedatashowthatinfantsavailableforinvasiveHibinfectionintheroleofthedefense.
Keywords:Vaccine;earlyimmunization;infectiousdiseases
前言
某些感染性疾病，如b型流感杆菌（Hib）和肺炎球菌（PnC）感染等，在婴幼儿中发病率最高。在大多数发达国家，侵袭性Hib感染的发生率最高为9月龄，而发展中国家为5~6月龄。最近被纳入多数发达国家免疫规划的Hib多糖-蛋白结合菌苗，证明效果良好。Hib菌苗一般在2~4月龄开始接种，但初次接种后的足够的保护作用通常在6月龄后获得。因此，根据目前的免疫程序，少数幼儿仍不能获得保护。
在发达国家，这不是一个公共卫生问题，因为首先发病较晚，其次免疫接种率高，Hib的粘膜携带率下降，形成群体免疫。而在发展中国家，约30%~40%的Hib疾病发生于6月龄以下儿童。1月龄内保护率低，仍是一个重要的问题。因此，在幼儿预防侵袭性Hib和PnC感染非常必要。
业已证实，由Hib荚膜多糖或寡糖与载体蛋白（白喉或破伤风类毒素、白喉CRM197蛋白或脑膜炎球菌外膜蛋白复合物）共价结合的四种结合菌苗（PRP-D、PRP-T、HbOC和PRP-OMP）对婴儿是安全的，有免疫原性的，可诱导免疫记忆，对侵袭性Hib感染有防御作用。这些Hib结合菌苗已在全球对数千万婴儿进行了免疫。脑膜炎球菌（A群和C群）和多价肺炎球菌结合菌苗正在生产，其制备方法基本上与Hib菌苗相同。近十年获得的经验可适用于这些新结合菌苗。然而，把Hib菌苗的经验推广到其他结合菌苗时应予提醒的是，如果菌苗抗原量是免疫应答所必需的，尤其是在载体蛋白量较高的多价肺炎球菌菌苗的情况下，则其情况可能与Hib菌苗接种后出现的结果不同。
Hib结合菌苗对新生儿或早产儿的安全性
三项研究表明，共199名新生儿接种Hib结合菌苗。总的看来，菌苗耐受良好。未发生与菌苗相关的速发型反应和严重不良反应。最常见的反应是注射部位局部发红、疼痛或肿胀。芬兰的一项研究使用PRP-T，在120名受种的儿童中，约20%有轻度局部反应。1例发生红斑和发热，2例烦躁不安。美国的一项研究使用HbOC，50名儿童中，有2例局部反应，1例发热。所有症状自行消退。曾在新生儿期免疫的婴儿，嗣后免疫引起的发热或局部反应并不比按常规程序免疫的婴儿多见。
有两项研究将Hib结合菌苗接种早产儿（2月龄）以观察不良反应。36名儿童接种PRP-OMP后，未发生全身不良反应，仅1例出现轻度局部反应。另一项研究为极早产儿（孕期＜29周，体重＜1000g＝，14例中10例对首剂HbOC无反应，2例为中度反应，1例出现呼吸急促，另1例出现呼吸暂停。必须指出，这些儿童同时接种首剂DTP，并具有与早产有关的健康问题。因此，上述反应原性资料难以解释。以前的研究表明，早产儿接种菌苗的不良反应发生率似低于足月儿。
对早期免疫的初次抗体应答
幼婴
在芬兰、美国、菲律宾和冈比亚进行的研究表明，1月龄或6月龄开始接种菌苗似有免疫原性。幼婴首剂后抗体滴度通常较低，但全程免疫后最终滴度仍达到保护水平。
在1或2月龄接种首剂Hib结合菌苗后的抗体几何平均浓度（GMC）通常低于接种前滴度。芬兰的研究表明，1、2和4月龄免疫前GMC分别为0.20、0.15和0.08μg/ml。在首剂PRP-T后2个月，1、2和4月龄受种者的GMC分别为0.11、0.13和0.11μg/ml。尽管抗体滴度下降，但仍有自动抗体产生。
评价血清应答时，必须考虑到被动获得性抗体滴度下降以及生后最初数月婴儿生长迅速。预期的母体抗体滴度可根据免疫前抗体滴度测量计算。母体IgG抗体的半衰期估计为48天，根据儿童生长情况，从出生到4月龄的稀释系数为1.86。因此，如果婴儿无自动抗体产生，则4月龄婴儿血清抗体滴度应下降到免疫前的30%。1月龄受种儿童中有17%Hib抗体至少升高2倍，有6%至少升高4倍。2月龄受种者相应数字分别为27%和17%。4月龄受种者相应数字分别为28%和25%。
对第2剂PRP-T的明显应答甚至见于幼婴。Hib抗体GMC随受种者的年龄增长而升高，但应答者的比例变化不大。接种HbOC后的抗体浓度似更高。当1和3月龄接种时，Hib抗体GMC首剂后从0.20μg/ml上升到0.30μg/ml，在第2剂后达到5.11μg/ml。
发展中国家的两项研究对幼婴接种Hib结合菌苗的免疫应答进行了评价。在冈比亚，于1和3月龄，或2和4月龄接种PRP-T。第2剂后1月个GMC，第1组为0.26μg/ml，第2组为0.41μg/ml。在菲律宾，产生的滴度更高。PRP-OMP组初免后GMC为1.07μg/ml，HbOC为1.90μg/ml，PRP-T为6.62μg/ml，而对照组为0.12μg/ml，每组首剂后抗体滴度略有升高。
早产儿
早产儿通常也按其年龄进行接种，而早期免疫的应答类型很有意义。所有五项研究均对此作了评价，在早产儿中菌苗诱导的Hib抗体滴度低于对照组。早产儿初免后GMC为0.68~5.75μg/ml，足月儿对照组为1.40~6.74μg/ml。特别是一些早产儿或慢性病患儿，对初免的抗体应答较弱，故对他们的免疫程序需重新评价。大多数研究表明，早产儿的免疫开始年龄与足月儿相同时，通常可从Hib结合菌苗中受益。然而，必须记住2月龄早产儿肯定比足月新生儿成熟，但不及2月龄足月儿。
新生儿
芬兰新生儿2日龄时Hib抗体GMC为0.34μ
g/ml，约为青年Hib抗体滴度的1/5。如无自动抗体产生，则此滴度迅速下降。2日龄接种PRP-T的婴儿4月龄时GMC为0.12μg/ml。然而，根据理论推算，滴度比预期值高，高于新生儿期未接种Hib菌苗的对照组婴儿（GMC为0.08μg/ml），表明新生儿期对Hib结合菌苗可产生自动免疫应答。4月龄接种PRP-T后，至6月龄抗体滴度仍可升高。研究组和对照组的GMC分别为0.97和0.81μg/ml。
美国的研究表明，出生时接种HbOC的婴儿，2月龄时抗体滴度与出生时未接种的婴儿相似。
第三项有关新生儿接种Hib结合菌苗的研究，将出生时、2和6月龄接种PRP-OMP的婴儿与出生时未接种菌苗而在2、4和6月龄接种3剂的婴儿进行比较。结果表明，出生时接种PRP-OMP组的GMC明显低于对照组。新生儿接种组7月龄的GMC为0.35μg/ml，而对照组为1.46μg/ml，其原因可能与耐受有关。
原先存在的抗体对菌苗应答的影响
通过注射免疫球蛋白或输血被动获得的Hib抗体，对高危婴儿有保护作用。富含Hib、PnC和脑膜炎球菌抗体（BPIG）的人超免疫球蛋白的研究表明，通过这种治疗达到的水平不会损害同时使用PRP-OMP或HbOC产生的自动免疫应答。
妊娠期间免疫接种可引起母体抗体滴度升高，随后大量抗体通过胎盘传给胎儿。Mulholland等在冈比亚接种251名母亲。受种者母亲的儿童在开始接种前Hib抗体浓度（GMC为0.35μg/ml）高于未接种母亲的儿童（GMC为0.12μg/ml）。2、4和6月龄接种3剂PRP-T后Hib抗体滴度两组间无明显差GMC分别为2.84和3.91μg/ml。研究者对2与5月龄间抗体水平的关系作了评价，但未发现任何重要联系。脐血破伤风抗体滴度与婴儿Hib抗体应答间亦未发现任何联系。
芬兰的研究表明，当免疫前抗体浓度＞1.0μg/ml时，抗体应答可能受到影响。当免疫前抗体浓度＞3.0μg/ml时，所有儿童的抗体均未达到2倍升高。因此，母体抗体浓度高，则应答就差。尽管这样，对嗣后的接种仍有良好应答。免疫前抗体浓度高似乎不影响接种。即使儿童有高浓度的母体Hib抗体，似仍可安全接种。
芬兰的研究表明，母体破伤风抗体对首剂PRP-T后产生的Hib抗体应答无任何影响。在有低或高破伤风抗体滴度的婴儿，可检出相似的GMC和抗体分布。在第2剂PRP-T后，免疫前破伤风抗体滴度高的儿童，其Hib抗体滴度也高。但Barington等发现，首剂PRP-T后产生的Hib抗体滴度与接种前破伤风类毒素抗体滴度（来自母体）呈负相关。第2剂后也有相似的趋势，但不显著。在破伤风抗体滴度最高（由破伤风类毒素自动免疫诱导）的人群，未见负相关。
早期接种结合菌苗诱导免疫记忆的证据
在自然感染或多糖免疫接种后产生的荚膜抗体的浓度与保护性密切相关，0.15μg/ml浓度提示有短期保护作用，1.0μg/ml有长期保护作用。结合菌苗的临床保护作用似优于多糖菌苗。故这些界限在预测结合菌苗提供的保护作用中用途不大。根据效力试验结果，免疫记忆的诱导可作为保护作用的一项潜在指标。
幼婴免疫记忆诱导的证据可从1~4月龄接种菌苗的婴儿获得。在接种1或2剂PRP-T的婴儿，比较同一月龄时的Hib抗体浓度的结果显示，2剂有明显的优点。例如，芬兰的研究表明，于1和3月龄接种Hib结合菌苗的婴儿4月龄时GMC比2月龄接种菌苗者几乎高10倍，分别为1.07μg/ml和0.13μg/ml。1剂诱导的免疫记忆至少可持续至2岁，而此时通常可作加强接种。
新生儿免疫后诱导免疫记忆的有力证据来自2日龄接种PRP-T的婴儿。将4月龄婴儿随机分为两组，一组接种相同的结合菌苗，本文来自范文中国网。另一组接种Hib多糖菌苗。多糖菌苗接种的目的是检测接触荚膜多糖的情况，而在此年龄组未接种的婴儿不能产生任何抗体应答。2个月后检测抗体，并与预期的Hib抗体浓度进行比较。到6月龄，如果对Hib多糖菌苗没有应答则抗体应降到30%。然而，在接种Hib多糖的婴儿中，有36%抗体至少升高4倍。在新生儿期对PRP-T有应答者中，这些应答更为常见。因此，这些婴儿似可从新生儿期接种Hib结合菌苗中获益，但幼婴抗体尝试仍很低。
参考文献
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