地蒽酚疗法进展

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地蒽酚是一种活性强、副作用小的抗银屑病药物。围绕提高疗效，降低炎症反应和皮肤着色等不良反应，产生了一系列的地蒽酚疗法、制剂学和药物化学等方面的改进和研究。

自从1916年Galowsdy发现地蒽酚（原称蒽林，二羟蒽酚）用于银屑病的治疗，具有浓度低、活性强、副作用小的特点后，一直被广泛用于银屑病的治疗，并成为慢性斑块型银屑病治疗一线药物[1]，安全而无系统不良反应[2]。

地蒽酚在表皮发挥作用最强[3]，它用于正常皮肤约在48-72小时后出现红斑，并能持续1周，某些个体或应用高剂量，24小时就会出现红斑，48小时出现浸润，而这种急性反应与炎症介质的释放有关。经研究证实，碱性磷酸酶是炎症过程毛细血管受影响的标记，也是地蒽酚炎症反应最有效的标记，地蒽酚的这种反应会持续15天之久[4]。用抗组胺药如扑尔敏；或用非甾体抗炎药如何阿斯匹林不能改变地蒽酚的炎症反应。其引起炎症的介质类型仍有待于阐明。尽管地蒽酚有炎症反应和对皮肤有着色作用，但研究人员从临床治疗方案、制剂学及药物化学等方面进行了大量的研究，提出了许多新的疗法，并经临床验证获得了较满意的效果。

地蒽酚治疗方法的研究

（一）递增浓度疗法：根据红斑发展程度与药物浓度有相应关系，采取用不同浓度的地蒽酚加2%-3%水杨酸及凡士林的疗法。在最初治疗时，使用低浓度至少5天，待皮肤适应后，再换下一个高浓度，递增浓度从0.05%、0.1%、0.25%、0.5%、0.8%、1.0%到3.0%。研究表明加快增加浓度，不会缩短治疗期，只会造成终末浓度较高，且最后递增浓度超过3%-5%不会增加治疗作用。治疗期间，皮肤会增加对药物刺激的耐受性，但临床上似乎不会产生耐药。该法宜睡前使用，早晨洗去；白天用润肤液使皮肤润滑。如住院早晚两次涂药；并在治疗前用肥皂或煤焦油洗浴可增强疗效。

对厚的鳞屑，开始可用角质层分离的药物，然后应用地蒽酚。当皮损已消退，有的区域色素减少，因仍有血管改变，应维持治疗直至与周围皮肤着色接近，这样可有助于推迟复发，治疗结束时，如非皮损的皮肤着色比皮损皮肤更明显，可通过涂用水杨酸2-3周除去。在相同条件下有3组研究对1390例住院患者进行该疗法的评估，结果皮损完全或几乎完全清除的患者占89%-94%，无效的为1%-4%。平均治疗时间为30-31天[5]。

（二）短期接触疗法（SCDT疗法）：其理由为地蒽酚透入皮损皮肤比非皮损表皮要迅速，短时间接触能保持足够的抗银屑病活性，并可降低对周围皮肤的刺激。该疗法与传统疗法一样有效。

SCDT疗法的具体方案随应用时间和剂量而定。有1小时疗法，分钟疗法（10-30分钟）。断续疗法（on/offtherapy60秒）。低剂量（0.1%0.5%地蒽酚）或高剂量（1.0%-3.0%地蒽酚）疗法，还有间歇疗法和频繁调整剂量疗法等。经不同浓度和接触时间的试验，发现以3%浓度为终剂量的每日一次，每次20分钟的渐强疗法疗效最佳。对于小而多的稳定皮损或发疹性皮损，可使用低剂量短时间接触治疗（0.1%5-20分钟或1%5分钟），而且可允许全身治疗，包括无皮损的皮肤。有报导，对仅有少数几个皮损的患者，以2%地蒽酚制剂采取断续疗法治疗是有益的[5]。

有研究[5]对10例有对称的斑块型银屑病患者进行了SCDT疗法的一日2次高浓度用药的临床观察。该研究以患者对地蒽酚的耐受程度决定增加浓度的间隔天数，连续治疗3周或直至所有皮损消退。结果令人感兴趣，受试的10例患者除2例出现少量刺激反应外，均耐受了12%地蒽酚浓度，两种短期接触治疗方法无临床和统计学上的差异。但研究者推荐一日2小时的短期接触疗法，认为该疗法适用于门诊患者家庭治疗，而传统的Ingram疗法依然是住院患者选择的疗法。

Jekler等[6]采用自身双侧对照法，进行了2%浓度，1分钟疗法的比较研究。方法为涂地蒽酚1分钟后，用肥皂洗去，然后涂上润肤液，连续治疗8周，对照侧涂用地蒽酚的软膏基质。结果27例受试的患者，其治疗一侧，17例银屑病清除或明显改善，而对照一侧，仅为6例。观察项目中，除痛痒两侧无差异外，对红斑，浸润程度和鳞屑清除等指标，治疗侧均优于对照侧。较多研究都表明，短期应用时间（快速除去）和接触5-10分钟，在疗效并没有差异，而2%浓度略强于1%浓度。

所谓频繁调整剂量疗法，其实是递增浓度疗法与SCDT疗法的结合。Mare[7]等将患者分为两组，1组第1周用0.1地蒽酚3天，用0.25%4天，每天1次，每次20分钟，第2周开始1周增加1种浓度，浓度的递增为0.5%、1%、2%、3%、4%、5%。如果达到最后使用5%浓度连续2周，症状仍无进一步的改善，则需要增加应用的时间（30、45、60分钟或整夜）。另一组每周调整浓度3次，以快速达到最佳治疗浓度。结果，每周3次调整浓度组的PASI记分明显＜每周1次调整浓度组（P＜0.025）。每周1次治疗组16例皮损清除＜50%4例，50%-90%6例，＞90%5例，中途退出1例；每周3次治疗组10例，皮损清除＜50%1例，50%-90%4例，＞90%5例。两组总的治疗时间和达到最佳浓度所需时间，每周1次组要比每周3次组长。理论上每周3次组患者较易出现炎症，但实际上，炎症的发生率和严重程度却是每周1次组显著。但超过每周3次的调整剂量会导致炎症的高发生率，因此，用该法必须注意控制调整的频率。该研究还发现，地蒽酚的着色与浓度的调整的调整速度无关，但与应用时间似乎有关。近期文献还报道在频率调整剂量时，增加每天应用时间的疗法，其疗法的关键是要加强对门诊患者的用药指导[8]。间歇疗法即隔天用药，疗效不及每天使用好。

短期接触疗法的关键是把握好去除地蒽酚的时间及根据反应调整治疗方法[9]。常用的终止方法除花生油及肥皂液洗去外，还直接涂含碱的乳膏，10%利多卡因与丙胺卡因霜（pH8.4）。

（三）联合疗法：地蒽酚与紫外线或焦油的联合应用。地蒽酚在氧化过程中形成地蒽酚阴离子、地蒽酚游离基和氧游离基等[10]，这些被认为是既有抗银屑病的作用，又会引起皮炎。其中瞬变的地蒽酚阴离子为一种高生物活性物质[11]，它能在短期内抑制6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G-6PDH）的活性，通过照射紫外线，能促进这种高生物活性物质的形成。同时，日光、分子氧、焦油、碱溶液等也会促进地蒽酚氧化。因此，经典的联合疗法就是加照UVB，或加焦油浴和UVB等。

Paramsothy等[12]将53例银屑病患者随机分为两组，1组用地蒽酚后，接受焦油浴和UVBA治疗，另1组用地蒽酚后，接受含油的乳剂浴。结果两组平均清除天数为20.3和19.5，着色、炽热和硬化的程度两组也无明显差异。但治愈后复发时间上，单用地蒽酚组为10.6周（13/16周），加照UVB组为18.9周(14/20例)，(P＜0.05)。

焦油与地蒽酚联合，比单用地蒽酚的刺激性小，且不影响其抗银屑病的作用。有研究认为这是由于煤焦油能使地蒽酚钝化，但也有研究不支持这种观点。

地蒽酚与皮质类固醇联合应用：外用皮质类固醇可以抑制地蒽酚引起的皮炎，即Stanford疗法。晚上涂用地蒽酚，白天在涂药部位2或4小时间隔涂用皮质类固醇，可使对皮肤的刺激减少48%。一项研究[5]将79例患者随机分组，一组使用地蒽酚拉萨糊剂，另一组用0.0125%丙酸氯倍他索的地蒽酚软膏。结果联合应用组的银屑病皮损清除时间为14.9天，明显优于单用组18.5天；两组的1年复发率均＞80%，无差异，但联合用药组35例患者中有4例出现毛囊炎。研究仍认为联合用药有效，较适合门诊患者。总之，由于皮质类固醇产生的抗药性，较高的复发率和脓疱型银屑病的反跳等地点，与地蒽酚联合应用是否有益值得斟酌。

地蒽酚与尿素的联合：由于地蒽酚的炎症反应与使用浓度有关，而尿素能使皮肤水分，增加药物透入，从而降低其使用浓度。如用含17%尿素的0.1%地蒽酚霜治疗慢性斑块型银屑病，结果与0.25%地蒽酚霜具有同样的疗效，而且复方制剂的皮肤炎症、着色和污染等方面均优于单方制剂，且患者乐于接受。

地蒽酚与环孢素A的联合：尽管地蒽酚不能显著降低后者的复发率，但两者联合对单用环孢素A效应慢的患者有效[13]。而且，环孢素A还能显著抑制地蒽酚的炎症反应。

（四）封包疗法[5]：该法对顽固皮损用低浓度或短时间接触治疗是有益的。用养料纸封包，可增加掌跖部位的抗银屑病的效果。

地蒽酚制剂学和药物化学研究

地蒽酚局部应用主要进入表皮，真皮微量，角质层屏障状况是决定药物渗透速率的重要的因素。地蒽酚为亲脂性药物，油溶性基质有利于药物穿透。地蒽酚制剂宜新鲜配制，以控制治疗无效的氧化物到最低限度。常用的剂型有软膏、糊剂、霜剂和棒剂。软膏对皮肤的灼热、刺激和着色相对要比拉萨糊剂或霜剂发生的频率高。糊剂较硬，可固定涂药，能用于皱褶部位。棒剂类似笔状，配制浓度可达5%，适用于顽固性的单一皮损，避免扩散到皮损周围皮肤。霜剂易涂展和清洗，适用于多毛部位或短期疗法。水杨酸也是霜剂中常加成份，尽管对其促渗和增加地蒽酚稳定性的结论有争议，但它可改善处方中地蒽酚的溶解性，改变基质的微粘滞性及有利于药物从基质中快速释放，故仍显示出其优势，丙二醇、氮酮等促透剂会增加地蒽酚的炎症反应，不宜与其配伍。

胺有钝化地蒽酚、促进其氧化作用。短期接触用药后，再除10%三乙醇胺霜或脂溶性胺，可抑制尚存在角质层中的地蒽酚所引起的炎症反应（约达96%），并可降低其对皮肤的着色。

将地蒽酚包裹在脂质体里，尽管这种包裹不能增加抗银屑病作用，但具有较好的稳定性和促透性能。其中以C12和C14单甘酯的脂质制成的脂质体具有较好的稳定性。产品MicaoR即为地蒽酚脂质体制剂，具有对皮损周边皮肤刺激小，灼烧轻，对皮肤和衣物着色少的优点。

增强地蒽酚稳定性的新处方设计：基于地蒽酚炎症的预防在于抗氧化物游离基清除作用的推论，生育酚、胡萝卜等抗氧化剂均能降低由地蒽酚引起的皮肤粘膜小部分微粒体脂质过氧化。在处方中配以这些成分，可有效减慢地蒽酚的氧化，提高疗效。

根据结构与疗效的关系，研制新的地蒽酚衍生物，以提高抗银屑病的治疗指数。研究发现地蒽酚化学结构的C10位置上有两个未取代的氢原子，当以乙酰基团部分取代时，其新分子具有研究前景，布蒽酮（10-丁基地蒽酚）就属这类衍生物。Remitz[14]以短期接触疗法，对布蒽酮与地蒽酚的作用进行了自身左右侧比较研究，结果两种药物治疗作用相似，但副作用布蒽酮要比地蒽酚弱。另一个C4内酯衍生物在体外试验中，抑制对角朊细胞的毒性，抑制G-6PDH和5-唇氧酶活性等方面均强于地蒽酚[15]。因此，寻找新的较高疗效的地蒽酚衍生物是有希望的。

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