溃疡性结肠炎处理策略和技巧
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近20年来，溃疡性结肠炎（UC）在我国的发病率逐渐增高。2004年全国20家医院调查推测的UC患病率为11.6/105，香港报告的发病率为1.2/105。全国IBD协作组调查的3100例住院病例中，重症病例为21.7%。我院近10年住院病例中，重症UC超过30%。由此带来纷繁复杂的临床问题，引起专业医生的高度重视。借鉴国外对疾病发病机制的研究直接用于治疗的经验和不断更新的IBD处理指南，国内同行也在UC诊治方面进行了不懈的探索，并取得了一定的进展。
1UC的分级标准
截至目前为止，有11种分级标准供临床使用，以Truelove和Witts标准（表1）应用最为广泛且简单实用。2004年蒙特利尔世界胃肠病学大会上倡导的UC严重度分级与此差别不大，其缺点是不能量化评分。Mayo标准（表2）结合了内镜的表现和临床分期（活动期与缓解期），进行量化评分，临床实用性较大。其评分标准为：总分之和<2分，症状缓解；3～5分，轻度活动；6～10分，中度活动；11～12分，重度活动。其他分级标准中，有增加腹部体征、影像指标、实验室检查指标者，但其使用不及以上两者普遍和方便。晚近推荐临床结合内镜黏膜病变的评估指标，以便全面评估病情。重度UC中，大部分病例属慢性活动性或顽固性UC（指诱导或维持缓解治疗失败），通常为糖皮质激素抵抗或依赖的患者，应予一并考虑。表1Truelove和WittsUC分度
2UC的临床评估
2.1病情评估首先根据诊断标准（临床表现、内镜及病理改变）确定UC诊断，排除有因可查的结肠炎，特别是感染性结肠炎，包括院内感染、HIV等。确诊后应全面估计病情，确定UC的严重度、活动度、疾病类型、病变范围及有否并发症（五定），尤以确定疾病的严重度、活动度和病变范围最为重要。按以上所提Truelove标准和Mayo分级确定是否重度。Mayo疾病活动指数见表2。表2Mayo疾病活动指数
2.2评估依据主要包括临床表现、实验室及影象检查资料。重症UC意味着严重和广泛的黏膜和黏膜下炎症，因此临床观察患者的症状和体征是最基本和最重要的，血性大便、发热、心动过速与贫血等最具提示意义，腹部疼痛、压痛与肠充气情况具有预测预后的意义；实验室检查着重于排除感染性结肠炎、HIV感染和药物性肠病等。血象和血生化检查，以及炎症指标（SR、CRP和AAG等）对病情严重度、并发症和疾病转归均有重要的价值；结肠镜检查及活检不仅具有确诊意义，而且可以作为随访观察的重要指标，但从安全考虑，一般主张只做直乙结肠镜；影象学检查中以腹部平片最为简单实用，可以动态观察肠充气和黏膜情况，以早期发现中毒性巨结肠；腹部CT、MRI以及三维影象重建，均可细致观察结肠黏膜的病变及疾病转归。
2.3重度、极重度、暴发型UC的界定如在Truelove重度指标基础上，血便每日10次以上，血浆白蛋白在30g/L以下，严重贫血，痉挛性腹痛，伴全身严重消耗表现者即为极重度，或称危重型；由于各家对此重度、极重度的定义小有差异，我们曾于2001年在复习文献基础上，分析病案，精选了6项指标：①血便≥9次/d，②体温≥38℃，③脉搏≥90次/分，④Hb<90g/L，⑤血浆白蛋白<30g/L，⑥明显营养不良或中毒症状，符合3/6者即为危重型。暴发性溃疡性结肠炎，指突然起病的血性腹泻>10次/d，伴腹痛、失水、贫血的UC患者，按Truelove意见至少还包括以下4项条件中的2项：①心动过速，②体温>38.6℃，③白细胞>10.5×106/L，④低蛋白血症。实际上，暴发型UC即是突然发作的重度或极重度UC。3UC的处理
在我国IBD处理共识意见中，我们强调以下处理原则，这对重症UC的处理仍然是适用的。
1）确定UC的诊断。从国情出发，强调认真排除各种“有因可查”的结肠炎；对疑诊病例可按本病治疗，进一步随诊。
2）掌握分级、分期、分段治疗的原则。活动期的治疗目标是尽快控制炎症，缓解症状；缓解期应维持治疗，预防复发。
3）根据病程和过去治疗情况确定治疗药物、方法及疗程，尽早控制发作，防止复发。多数重症UC病史中存在不正规用药、对激素抵抗或依赖，故应特别注意搜寻。
4）注意疾病并发症，以便估计预后，确定治疗终点及选择内、外科治疗方法。注意药物治疗过程中的不良反应，随时调整治疗。
5）判断全身情况，以便评估预后及生活质量。
6）综合性、个体化处理原则。它包括营养、支持、心理及对症处理；内、外科医师共同会诊，以确定内科治疗的限度和进一步处理方法。4重症UC的处理策略
4.1重症UC的治疗措施
4.1.1英美IBD处理指南简介英国2004年处理指南规定了重度UC的主要治疗并含有推荐级别：①对美沙拉秦和/或激素无反应者，可静脉滴注激素，如氢化可的松400mg/d或甲基泼尼松龙60mg/d，其给药时间超过7～10d者并无益处（B级），更大剂量激素不增加疗效（A级）；②皮下注射肝素，以降低血栓栓塞的危险性（B级）；③如有中毒性巨结肠证据应立即外科治疗，病情恶化应立即手术；④强化治疗3d，若粪便8次/d以上，C反应蛋白>45mg/L，85%的患者需要手术［1］（B级）；⑤最初3d治疗无改善，可考虑结肠切除或静脉应用环孢素（CsA）2mg/kg/d，诱导缓解（B级）。
美国2004年修订的UC实践指南与以上处理要旨一致。强调约40%重症UC内科治疗无效，应考虑外科治疗。静脉CsA2mg/d与4mg/d作用相仿，口服CsA联合硫唑嘌呤与6MP能增强药效。推崇回肠肛门吻合术（IPAA）［2］，但术后约50%患者发生贮袋炎。
4.1.2我国IBD的治疗我国IBD诊治共识意见中对重度UC的处理描述最为详尽，因其病变范围较广，病情发展变化较快，故特别强调处理要及时，用药要足量，治疗方法如下:①如患者尚未用过口服糖皮质激素（GCS），可口服泼尼松或泼尼松龙40～60mg/d，观察7～10d，亦可直接静脉给药，已使用糖皮质激素者，应静脉滴注氢化考的松300～400mg/d或甲基泼尼松龙48～60mg/d。②肠外应用广谱抗生素控制肠道继发感染。③卧床休息，适当输液、补充电解质，以防水盐平衡紊乱。④便血量大、Hb<90g/L和持续出血不止者应考虑输血。⑤营养不良、病情较重者可用要素饮食，病情严重者应予肠外营养。⑥静脉糖皮质激素使用7～10d无效者可考虑环孢素(cyclosporine,CsA)2～4mg/（kg.d）静脉滴注7～10d；由于药物的免疫抑制作用、肾脏毒性作用及其他不良反应，应严格监测血药浓度，主张仅在少数医学中心使用；顽固性UC亦可考虑其他免疫抑制剂，如硫唑嘌呤（Aza）、6巯基嘌呤（6MP）等。⑦上述治疗无效者在条件允许单位可采用白细胞洗脱疗法。⑧如上述药物疗效不佳，应及时内、外科会诊，确定结肠切除手术的时机和方式。⑨慎用解痉剂及止泻剂，以避免诱发中毒性巨结肠。⑩密切监测患者生命体征和腹部体征变化，尽早发现和处理并发症。
4.1.3缓解期治疗，控制发作后无论哪种类型的UC糖皮质激素均无维持治疗效果，在症状缓解后应逐渐减量，过渡到用氨基水杨酸（5ASA）维持治疗。对重症UC患者，特别是顽固性病例，5ASA多难维持，而需用Aza或6MP维持治疗。治疗方案可在表3中选择。表3UC治疗方案共识意见还介绍了5ASA与免疫抑制剂均无效者，应考虑新型生物治疗剂，如抗肿瘤坏死因子α（TNFα）单克隆抗体。亦可用益生菌维持治疗。中药方剂中不乏抗炎、止泻、黏膜保护、抑制免疫反应等多种药物，可以辨证施治，适当选用，作为替换治疗（alternativetherapy）的重要组成部分。
4.1.4外科手术治疗
4.1.4.1绝对指征大出血、穿孔、明确或高度怀疑癌肿及组织学检查发现重度异型增生或肿块性损害轻、中度异型增生。
4.1.4.2相对指征重度UC伴中毒性巨结肠、静脉用药无效者；内科治疗症状顽固、体能下降、对糖皮质激素抵抗或依赖的顽固性病例，替换治疗无效者；UC合并坏疽性脓皮病、硬化性胆管炎、溶血性贫血等肠外并发症者。
4.1.4.3欧美国家重症UC结肠切除的参考指标①入院第2d，血便>12次/d，55%将要切除；②入院第3d，血便>8次/d，85%将要切除；③入院第3d，血便>4次/d，CRP>25mg/l，75%将要切除；④入院时T>38℃，ESR>75mm/h，第5d便次下降<40%，提示激素反应差，结肠切除可能性提高5～9倍；⑤放射学检查示结肠袢扩张>5.5cm，75%将要切除，3个以上肠
袢扩张，73%将要切除；⑥结肠镜见深溃疡，86%的患者将要结肠切除。以上说明对重症患者密切观察、积极治疗、早期确定手术指征的重要性。英国Oxford经验提示：在1974～2006年期间，重症病例数1991例中，对GCS反应率69%，CsA应用数100例（5%），手术率29%［3］。
4.2重症UC的拯救治疗
近年来欧洲克罗恩病与结肠炎组织（ECCO）的UC处理共识意见明确提出重症UC常规治疗无效者可使用以下拯救治疗措施。
1）CsA为强效免疫抑制剂，可竞争性结合并抑制神经钙蛋白（calcineurin），抑制T细胞及免疫活性细胞，减少相关的细胞因子产生。上世纪80年代始用于治疗重症难治性UC，收到良好效果，静脉注射4mg/(kg·d)的临床有效率为80%左右，有报告诱导缓解率为71.4%～91.4%。此后临床试验显示，静脉给药2～4mg/(kg·d)疗效无明显差异，低剂量不良反应较小。一般静脉用药7～10d，根据临床反应酌情改为口服，病情加重则考虑外科手术。口服CsA微乳剂生物利用度高，临床缓解率可达68%，且约半数患者停药后可维持缓解。目前英美处理指南均推荐：①对于激素难治性UC，CsA治疗有效，可以降低UC患者的手术风险；②使用CsA时糖皮质激素用量不变；③静脉滴注CsA治疗有效或缓解的UC患者，需继续口服CsA数月或开始AZA或6MP维持治疗；④口服CsA对于糖皮质激素难治性UC有效，但需使用AZA或6MP维持［4］。由于CsA的不良反应（如高血压、肾毒性、癫痫、感觉异常、齿龈增生、电解质紊乱、继发感染等）较大，使用时应监测血药浓度，并注意血象、血生化指标等，因此主张在有条件的大医院使用，推荐使用的血药浓度为200～400ng/ml。2）他克莫司（Tacrolimus）为一种具有免疫抑制作用的大环内酯类抗生素，作用机理与CsA相同且药效强100倍，现有报告提示其用于难治性UC的诱导缓解率为53%，部分有效率为20.5%，一般推荐剂量为0.01～0.02mg/(kg·d)静脉滴注或0.1～0.2mg/(kg·d)口服。静脉用药推荐适宜的血清浓度为10～15g/L，药物不良反应（包括头痛、身痛、恶心、失眠、癫痫、感觉异常等）较CsA低，，因此仍建议监测血药浓度，以调整剂量。
5）英夫利昔（infliximab,IFX）为TNFα单抗，1998年被美国FDA批准用于中重度IBD，通过与淋巴细胞表面的TNF结合诱导抗体依赖性细胞毒作用和促进淋巴细胞凋亡，发挥抗炎作用。首先用于难治性CD取得良效后，用于诱导顽固性UC的临床缓解和维持，全球2项多中心临床试验（ACT1和ACT2）研究显示，对传统治疗失败的中重度UC疗效较对照组高出约30%左右，并可减少激素用量、降低结肠切除和病死率。瑞典研究报告示，用药3个月后手术率较对照组降低50%。因此该药用于UC是一种有效的拯救治疗措施。由于使用5mg/kg与10mg/kg效果相当，现多主张先用5mg/kg。在重症病例激素治疗无效者与第0、2、6周分别给药1次，以后每8周使用维持有效者逐步减少激素直至撤除。与CD使用该药一样，由于其潜在的不良反应，需特别注意排除活动性结核、病毒性肝炎等感染性疾病、肿瘤。用药中密切观察有无迟发的过敏反应及其他不良反应。该药在我国注册未提及重症UC的治疗，因此国内在使用时需慎重，同时考虑其合法性。目前其他新型生物治疗剂的研制如火如荼，可以预见不久它将用于临床，进一步改善重症UC的预后。4）白细胞吸附血浆分离置换术（absorptiveleukocytapheresis）临床使用粒细胞、单核细胞吸附置换术，去除患者外周血和单核细胞，以抑制过强的免疫反应，不良反应较少，病人耐受性良好，为一安全有效的治疗措施，可降低手术风险和减少激素用量，但长期疗效尚需随访观察。目前多主张每周1次，连续5周。其主要缺点是设备昂贵，治疗费用较高。
4.3重症UC的处理技巧
4.3.1处理流程各国诊治指南中都有各种推荐处理流程可供参考。传统的处理方法和技巧采用逐步升级（Stepup）方式，晚近对重症UC强调逐步降级（Topdown）方法，以便迅速控制发作，减少手术率和病死率，维持缓解，以保证生活质量。有学者甚至提出序贯的、限时的处理模式，以便确定每种治疗方法的目标，及时地评估疗效和采用强有力的治疗措施，必要时外科手术。RobertC等于2007年提出UC治疗应首先明确UC的诊断，然后按照UC病变累及的部位、活动性和严重度，以及有无并发症进行治疗，治疗流程在图1中列出。图1重症UC的治疗流程ECCO最近的共识意见对重症UC着重强调入院监护、密切观察、内外科会诊、早期确定外科手术指征、激素无效病例及时拯救治疗，但药物治疗不应耽误外科手术的决策。对激素无效的病例及时使用拯救治疗和/或外科手术。
4.3.2处理技巧重症UC属消化急难重症，需要早期识别、密切观察，尽早进行全面临床评估，及时诱导缓解，然后长期控制发作。处理上常需多科协作，特别是内外科的共同会诊，及时处理，使患者转危为安。治疗中需注意以下技巧：
1）避免皮质类固醇应用不当或过度。过去使用过口服制剂者，应及时足量静脉滴注，但用量过大并无“冲击”效果，24h匀速给药疗效更为可靠，控制发作后由静脉改口服时，应有适当的重叠，以免炎症控制不力。该药并无维持效果，且频繁发作导致重复使用或长期用药，经验表明，如短期内使用激素已2个疗程者，继续使用多无效果，徒增不良反应。
2）避免CsA使用不当。过高估计其不良反应，会妨碍及时使用发挥桥梁作用，而在重度UC激素无效时应用，缓解率可达80%左右，使用时应密切监测血药浓度和不良反应。
3）防止英夫利昔滥用，通常仅作为二线治疗或拯救治疗，用于重度UC激素治疗无效者。该药与CsA的优缺点尚在临床观察之中［5］。
4）警惕中毒性巨结肠。应提高对中毒性巨结肠的警惕性，及时防范，一旦发生应与外科联系、共同观察，必要时早期手术。
5）UC的治疗目标是控制疾病，重塑健康。在治疗中外科手术不是最后的选择，而应考虑保留结肠的价值，若无保留必要，则应手术。
