脑血管病血管新生
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缺血性脑血管病(ischemiccerebrovasculardisease，ICVD)遗留的神经功能障碍一直是困扰人类医学的难题。最近的研究表明，脑缺血后神经元的修复不仅与营养因子、生长相关因子表达等有关，还取决于缺血区血管新生（angiogenesis，AG）营造的微环境[1]。AG是缺血区组织的抗损伤和神经元修复的结构基础，缺血性脑血管病治疗后AG可以促进中枢神经的再生[2]330[3]，并受AG相关因子的调控[4]。近年来，中医药对AG的研究逐渐展开，中医的“生脉”法、活血化瘀法、电针疗法等能促进缺血周围区的AG，从而挽救脑缺血半暗区濒死的周围组织细胞，减少后遗症。现将近些年来缺血性脑血管病AG的中西医研究概述如下。
1脑缺血后AG相关因子的表达及调控机制
AG的概念首先由Hockel等于1993年提出。AG是指先前已经存在于组织的成熟血管内皮细胞通过增殖和游走以发芽或者嵌入的方式形成新的子代血管的过程。AG是从内皮细胞（EC）受到刺激增殖游走开始的，其EC来源于已存在的微血管内皮细胞。在正常成人，EC和血管平滑肌不进行有丝分裂，但在生长发育、缺血缺氧、炎症及其他应激情况下，可以发生游走和分裂，从而启动AG的一系列过程[3]6-18。
1．1血管生成生长与抑制因子
研究发现，在正常生理状态下，机体内的血管一经新生即保持高度的稳定性，受到许多具有正负向调节性质的关键分子（keymolecule）即血管生长因子和抑制血管生长因子的调控[5]。血管生成生长相关因子参与AG的信号转导并起决定作用。目前已发现300多种AG诱导因子，如血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)，转化生长因子（TGF）、促血管生成素-1（angiopoietin，Ang-1）等促血管生长因子和血管增生抑制因子如血管新生抑制素、内皮细胞抑制素、组织金属蛋白酶抑制剂、血栓反应素-1，2(thrombospodin-1&2，TSP-1&2)、血小板因子-4(PF-4)等。其中VEGF、Ang-1、TSP-1和TSP-2与AG密切相关。VEGF是一种内皮细胞特异性有丝分裂原和活体AG诱导者，是迄今为止唯一被证明对血管形成起关键和特异性作用的生长因子[6],在成体组织中，它能通过在血管内皮细胞上的2个酪氨酸激酶受体（Flt-1，KDR/Flk）结合启动AG中最初始的出芽过程，形成未成熟的血管；Flt-1可控制细胞的适度增殖和有组织地组合；KDR/Flk则启动细胞的增殖；Ang-1可通过与其同样在血管内皮细胞上特异性表达的酪氨酸激酶受体Tie2/Tek结合，参与新生血管的稳定、成熟和重构；TSP-1和TSP-2则与其在血管内皮细胞上的受体CD36结合，通过抑制细胞迁移和诱导凋亡以实现其血管增生的抑制作用[2]331。
1．2细胞外基质(ECM)
细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)是调节内皮细胞生物学功能的微环境。ECM和内皮细胞特异性的生长因子相互作用,调节内皮细胞的形状和结构，促进增生。内皮下基底膜的降解、BBB的破坏和血浆外渗是内皮细胞迁移和新血管出芽的必要条件。许多血管因子参与了ECM成分的调节,如VEGF增加血管渗透性，Ang21可抑制其作用。基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMPs)及其特异性内源性的组织抑制剂TIMPs参与了所有ECM成分的调节。MMPs是一族钙依赖性的蛋白水解酶，水解ECM[7]。它的作用可被TIMPs抑制。
MMPs还通过激活和释放VEGF、bFGF、IGF21等影响血管新生。Romanic等用大鼠MCAO模型研究发现，基质金属蛋白酶29(MMP29)在MACO后12h开始增加，24h达到高峰。MMP29的染色主要存在缺血中心区和周围的内皮细胞、中性粒细胞中。MMP22表达的时间性同MMP29接近。在MACO前1h静脉内注射MMP29的单克隆抗体可使梗死体积缩小30%[8]30-31。
1．3AG的调控机制
AG机制在脑缺血后立即启动。许多血管生成生长因子在缺血后1h即开始表达增加,TSP同时增加，1d后与对照组相比,TSP下降到较低的水平[2]331。这表明缺血后经历一个从血管保护到血管新生的转换过程。脑缺血后许多分子相互和谐的作用有助于脑缺血后的血管新生。缺氧通过诱导缺血区周围的血管新生来代偿局部血供不足。缺氧诱导因子(HIF)在介导缺氧与血管新生的信号传递中起关键性的作用,缺氧细胞通过激活HIF诱导VEGF等基因的表达。提示缺氧-HIF-VEGF/VEGFR系统-血管新生可能是主要的调节通路[9]。研究显示，血管内皮系统、血管外基质、蛋白水解酶系统、血管生成生长因子以及血流的剪切应力等因素参与了血管的生成。内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成不但与促进抗血管生成因子有关，而且也受到基质降解蛋白酶和细胞间基质等因素的调节。
2中医药对缺血性脑血管病AG的影响
2．1中药
AG属于中医学“生脉”的范畴。“生脉”应该涵盖3方面的含义：一是血管管腔增粗；二是处于关闭状态的血管出现再通现象；三是生成新的血管。中医认为，脉的柔韧、舒缩、生成以及血液的畅行与五脏的功能均有关系，其中以肾气为本，并依赖后天水谷精气的濡养。“气血互根、脉为血之府”,“经乃脉所有由之真路也，脉者，资使之肾间动气，资生胃中谷气，贯出于十二经脉”（《图注八十一难经辨真》），因此，调整五脏阴阳气血，益气通脉使之平衡协调，可促进血脉之生成达到“生脉”功效，且益气活血生脉也包含有“祛瘀生新”的含义，瘀血去,则新血及新脉生,生新脉又反过来促进瘀血祛除。
梅爱农等[8]32-33观察中成药通心络胶囊干预大鼠脑梗死皮层AG与神经元凋亡的影响，结果显示：通心络干预组缺血皮质血管密度和VEGF阳性细胞数量均较对照组为高(P<0.01)；Wsternblot显示通心络组大鼠缺血侧与对侧皮层caspase-3含量较对照组明显降低,提示通心络胶囊可促进脑梗死大鼠脑皮质AG和保护皮层神经元。廖维靖等[9-10]用免疫组织化学方法观察当归多糖对大鼠MCAO短暂缺血性脑损伤后Ang-1和Ang-2表达的影响。结果表明，当归多糖治疗组梗死灶周围Ang-2蛋白表达水平比对照组相应时间点明显增强(P<0.05)。还观察了当归在MCAO缺血损伤再灌注后3、6、12h，1、3、7d不同时间点对VEGF和层粘连蛋白表达的影响，结果显示当归组除再灌注后3h外各个相应时间点VEGF蛋白表达明显增加，当归组层粘连蛋白在缺血再灌后3、7d时较假手术组明显增多(P<0.05)。提示当归促进缺血性脑损伤后血管生成。周琴等[11]用异硫氰酸荧光素(FITC)标记的右旋糖苷标记血浆,激光扫描共聚焦显微镜下观察阿魏酸钠（川芎素）对大鼠局灶性脑缺血再灌注脑血管形态和脑微血管直径的变化。结果显示，阿魏酸钠组在术后2、7、14d的神经功能恢复均优于对照组。术后7d，治疗组脑血浆灌注量明显高于对照组,直径<3μm的血管约占47%,新生血管增多。提示中药提取物阿魏酸钠能促进脑缺血后神经功能的恢复，其机制可能与促进血管生成的作用有关。中药复健片可显著增加MCAO大鼠脑内bFGF、VEGF、PDGF的表达[12]。中药（脑溢安）可上调脑内与血管新生关系最为密切的VEGF表达，体外培养也发现中药（脑溢安）可上调缺氧损伤的脑微血管内皮细胞VEGF基因的表达[13]。在易卒中型肾血管性高血压大鼠(RHRSP)上，用线栓法复制一侧脑缺血再灌注模型，观察到中药单体环维黄扬星D能促进脑缺血-复流神经轴突和微血管的新生[14，15]。
2．2电针
传统针刺疗法具有“整体良性的调节”作用，对机体发挥多环节、多水平、多途径的调节作用。针刺治疗脑卒中后遗症显效是否与调控血管新生有关的认识，正倍受关注。有研究表明，针刺可增加bFGF、胶质细胞源性神经营养因子的表达[16]，促进短暂性大脑中动脑闭塞（MCAO）大鼠VEGF星状胶质细胞的表达和梗死大脑血管的形成，增强急性脑缺血大鼠梗死灶周围VEGF、Flt-1的表达，减轻缺血后脑损伤，促进脑功能的康复。电针对高血压大鼠急性脑缺血损伤时神经黏蛋白表达递增有一定调控作用[17]。现代研究表明，电针大椎、百会穴可改善脑血流量，阻止脑缺血后血流量的下降，从而保护缺血性脑神经元的损伤，脑源性神经营养因子数量上升，增进缺氧缺血模型的神经修复功能，可使局灶性脑缺血大鼠脑组织神经生长因子免疫阳性表达在细胞数量上及强度上明显递增，从而阻止神经细胞内Ca2+超载，稳定细胞内环境。
3展望
缺血性脑血管病AG的中西医研究是近些年来医学的热点。AG是机体在血管闭塞状态下的病理生理性代偿反应，除受其激活因子和抑制因子的严密调控外，还受到内皮细胞与细胞外基质交互作用的影响。AG属于中医学“生脉”的范畴。在中医理论指导下，中医的“生脉”法、活血化瘀法、电针等能促进缺血周围区的AG和中枢神经功能的恢复。由于中医药对AG研究刚刚开始,因而对单个指标研究较多，而对AG因子之间作用规律研究较少,应从AG系统出发,研究中医药促进AG的作用环节,以及这些环节相互作用规律。拓展中医药对AG的研究范围，开展对中药有效部位及有效单体的研究,以开发能促进AIS的AG特效中药。如果能用中医理论深入阐述疾患与AG的关系，这将会从AG视角为缺血性脑血管病的中西医结合研究和临床治疗与应用开辟新的领域。
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