高胆固醇饮食引起鼠前列腺增大
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【摘要】目的观察高胆固醇膳食对鼠前列腺及其各腺叶的，建立高胆固醇饮食致前列腺增大的动物模型，为进一步探讨膳食结构与前列腺增生和前列腺癌发病的关系提供实验模型。高胆固醇饮食喂养SD大鼠4个月，观察饮食对前列腺总重量的变化和不同腺叶的变化。结果常规饮食组体重为535±75g，高胆固醇组为747±103g，两组间体重变化差异有显著性（P＜0.01），高胆固醇组大鼠前列腺重量明显增加（1850±350mg），以腹侧叶明显(1120±230mg)，统计学处理差异有显著性（P＜0.001）。结论高胆固醇饮食导致前列腺的体积和重量的增加，饮食结构与前列腺重量变化密切相关，提示高胆固醇饮食是前列腺疾病发生的高危因素。
【关键词】胆固醇饮食大鼠前列腺膳食结构
Highcholesteroldietincreasedtheweightofratprostate
【Abstract】ObjectiveToexplorethepossibleeffectsofdietaryfatontheprostateofSDrats.Toprovideaanimalmodelthathighcholesteroldietincreasestheshapeandsizeofratprostate.MethodsAtotal48Sprague-Dawleyratswereusedinthisexperimentwith24onhighcholesteroldietandtheother24onlowcholesterolfatdietfed.feedingwerecarriedoutfor16weeksandstartedtheanimalswereat15daysofage.Thebodyweight，prostateweightandtheweightofdifferentlobeswereexamined.ResultsTheexperimentshowedthattheweightoftheprostatewasmuchmoreheavyinhighcholesteroldietgroup（1850±350mg）thanthatinlowcholesteroldietgroup(P＜0.001).Thebodyweightsignificantlyincreasedinhighcholesteroldietgroup(747±103g)comparedwiththatinlowcholesteroldietgroup(P＜0.01).biningtheepidemiologydata，thedietaryfatconsumptionisoneoftheimportantriskfactorthatpromotescarcinogenesisofprostatecancer.
【Keywords】cholesteroldietratprostatedietcontent
流行病学调查结果表明，长期以高脂肪为主的饮食结构和生活习惯对前列腺癌的高发病率起了主要的作用［1～3］。在欧美等国家和地区，居民的饮食习惯和饮食结构以高脂肪、红色肉类和奶制品为主，而谷类、蔬菜等植物性食品的饮食消耗量相对较低，这些地区的前列腺癌的发病率处于高发水平；亚洲的膳食结构和生活习惯与此相反，前列腺癌的发病处于最低水平［4～6］。但随着生活水平的提高和饮食结构的改变，在我国发达地区［7］，前列腺癌的发病已呈明显上升趋势，严重危害老年男性的健康和寿命。认为，前列腺癌的发生是长期进食高危膳食的结果，故尽早明确何种膳食成分是主要的危险因子，以便采取相应的预防措施，降低前列腺癌的发病率，是目前全球关注和急待解决的难题，但目前尚无可靠的动物模型。我们在多种实验饮食饲养SD大鼠的基础上，筛选出高脂类饮食导致前列腺增生的实验模型（资料待发表），发现其中胆固醇是重要的危险因子，该实验拟建立高胆固醇致前列腺体积和重量增加的动物模型，为探讨饮食结构及其某些成分对前列腺的发病机制的提供实验动物。
1材料与方法
1.1对象48只雄性Sprague-Dawley大鼠，鼠龄2周时随机分为两组：实验组和对照组。每2只鼠随机分为一笼喂养，动物房温度为22±2℃，湿度为55±10%，光照时间为12h，夜为12h交替。
1.2实验方法对照组给予基础饮食，实验组用高胆固醇饮食。基础饮食中除了胆固醇成分外，其他成分基本相近。高胆固醇饮食为2%胆固醇大鼠饮食（ZeigerBrothers，Cat#55600300），通过称重法确定食物的消费量，即每笼鼠所给的食物重量减去所剩食物的重量，并每笼每周消耗的热卡量。
每只鼠每周称体重1次，16周后检查前列腺变化，戊巴比妥钠麻醉下，动物仰卧固定于手术台上，从耻骨联合处向上做V形切口，切开腹壁全层，上翻腹壁，充分暴露盆腔内脏，首先仔细解剖膀胱和前列腺腹侧叶，切断其周围的筋膜和与腹直肌的连接，将膀胱和精囊牵向一侧，显露腹叶和侧叶的边界，解剖腹叶和侧叶至尿道后方与尿道交汇切断并取出。将精囊和凝固腺牵向一侧，暴露背侧叶，先解剖背侧叶与尿道的连接点，向上解剖两个背侧叶，完整取出背侧叶（图1）。立即测量前列腺各叶湿重。
图1大鼠前列腺解剖及其分叶
SV：精囊，DD输精管，VP：前列腺腹侧叶，La：侧叶。前列腺背侧叶位于尿道后方。
A：喂养低胆固醇饮食后前列腺的形状和大小，B：喂养高胆固醇饮食后前列腺的形状和大小，C：腹部切开后暴露膀胱、前列腺腹侧叶，D：解剖后的前列腺各叶
1.3统计学采用SPSS软件包t检验进行实验数据分析。
2结果
48只雄性SD大鼠，鼠龄第15天开始实验饮食，每周测定体重，喂养4月后测定前列腺湿重及其各叶的湿重。与常规饮食组比较，高胆固醇组大鼠前列腺重量明显增加（1850±350mg），以腹侧叶明显(1120±230mg)，统计学处理差异有显著性（P＜0.001，图2），前列腺背叶及侧叶重量、体积也增加(P＜0.05，图2)。常规饮食组体重为535±75g，高胆固醇组为747±103g，两组间体重变化差异有显著性（P＜0.01，图3）。两组间热卡消耗无统计学意义（P＞0.05，图4）。
图2高胆固醇和低胆固醇饮食对前列腺的影响
Prostate：前列腺湿重，Ventral：腹侧叶湿重，La&Do：侧叶和背侧叶湿重
图3高胆固醇和低胆固醇饮食喂养后大鼠体重变化
图4高胆固醇和低胆固醇饮食组能量消耗情况
3讨论
膳食结构和相关的生活方式、基因调控或表达异常决定着前列腺发育和。体内易感基因的存在是前列腺癌发病的先天性因素，长期摄入高脂类饮食则是后天性重要因素。胆固醇是脂类中的重要的成分，其与健康的关系特别是对心血管系统的已有较多的，但是，胆固醇与前列腺癌的关系多为流行病学调查和临床观察，迄今为止，对胆固醇诱发前列腺癌的致病因子及其发生发展过程所知甚少。
胆固醇是动物性食品的主要成分，在人体内广泛分布，具有许多不同的生物活性和功能，对维持生物膜的结构和完整性起着重要作用；另外，是合成胆汁和许多内分泌信号递质的前体，也是许多生物化学的终产物，参与诸多信号传递蛋白和生物激素合成等生物过程，还是许多分子在细胞膜结合的位点。其生物功能对细胞周期、细胞生长和能动机制、激素、内分泌靶器官的调节、跨膜运转均发挥重要作用，但若摄入量过高，则对机体造成危害。Swyer用组织学研究发现前列腺增生组织内胆固醇含量高，有报道前列腺疾病或恶变等情况下胆固醇含量增加［8，9］，可能与甲羟戊酸通路，特别是HMG-COA还原酶上调有关［10］。雄激素通过调节FarnesylDiphosphate合成增加胆固醇和其他脂类的积累，由此推测，降低循环中胆固醇水平会调节前列腺细胞增生或自身稳定性。
尽管对蛋白定位到细胞脂质体的机制了解甚少，但对位于细胞膜上的胆固醇和脂质体已有了较多的认识。脂质体主要有以下功能：细胞内运转和分子的拣选、受体的下调和再利用、蛋白和脂类的靶向输出等。位于小体的信号分子有许多类型，如内皮受体、凝血酶受体、多种生长因子受体、离子通道和泵、肌醇三磷酸受体、蛋白激酶C异构体［11，12］、T细胞受体［13］。前列腺组织含有丰富脂类成分--胆固醇，很可能与前列腺癌有潜在的联系，其中脂质体可能是一个关键的作用平台，在信号传递方面起重要作用。
位于细胞膜上的囊泡（Caveolin-1）与脂质体（libidraft）连接可能是与前列腺癌进展相关的潜在信号传导位点，囊泡与雄激素受体也有直接关系，提示可能参与介导雄激素依赖性前列腺癌细胞的信号传导。上述研究提示，脂质体通过隔室化信号蛋白调节前列腺癌细胞生长和细胞存活功能，这些隔室化信号蛋白涉及到一些激素应答或激素依赖性通路、类固醇受体［14］。类固醇激素受体的研究有助于明确这些信号传导通路［15］。
综上所述，验证长期高胆固醇饮食与前列腺癌的关系，以及肿瘤细胞膜胆固醇成分的增加将促进癌细胞进展的假说，需要建立一种相关的实验动物模型，该实验模型的建立，为验证上述假说，提供了良好的实验动物和研究基础。
胆固醇在前列腺组织内的积累，可能改变了前列腺癌细胞发展的信号传导机制。胆固醇在细胞膜脂质体容量增加，改变质质膜的原有的癌基因信号通路。了解富含前列腺细胞膜胆固醇区域及其功能，将深入了解与癌细胞的信号传导过程，对提供靶点。
日本学者用高胆固醇饮食饲养大鼠100周，发现前列腺上皮异型性为24%，前列腺体积增加两倍，而普通饮食的对照组上皮异型性为4%，表明高胆固醇饮食和氧化应急造成前列腺组织内DNA损伤可能是癌变的因素［16］。该实验用胆固醇饮食的动物模型探讨饮食结构对前列腺不同腺叶的影响，结果发现前列腺湿重在高胆固醇摄入组增加明显，特别是对前列腺腹侧叶的影响最明显，统计学差异非常明显。提示饮食中的高胆固醇通过某种机制促进前列腺的增生，结果证明，高胆固醇膳食对前列腺的增大是一个关键的始动环节。国外研究也得到了相似的结论［17］。
高胆固醇饮食导致前列腺体积和重量的增加，为研究饮食对正常前列腺和前列腺癌的作用提供了动物模型，在此基础上，进一步研究前列腺上皮细胞胆固醇的含量、细胞膜脂质体的受体和功能的变化、基因调控和信号通路的传导，结合形态学研究，将有助于阐明高胆固醇饮食对正常前列腺的影响，了解前列腺癌发生的机制，为治疗提供靶点，更重要的是为合理营养饮食预防前列腺癌提供依据。
【】
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