口服异丙酚对小鼠镇静作用
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【关键词】异丙酚
Effectoforallytakenpropofolonsedationandanesthesiainmice
【Abstract】AIM:Toinvestigatethesedativeandanestheticactionsoforallytakenpropofolinmice.METHODS:SixtyhealthyKUNMINGmiceweighing18-22gwererandomlydividedintotwogroups:(A)controlgroup(n=10)and(B)experimentgroup(n=50).GroupBwasfurtherdividedinto5subgroupswith10animals(5males,5females)ineachsubgroup.Differentconcentrationsofpropofol20μL/gbodymasswereorallytakenandtheconcentrationratioofthetwoneighboringsubgroupswas1∶1.2.Controlgroupwasgivenorallynormalsaline20μL/gbodymass.Thebehaviorofmiceandtheautonomicactivitytimewereobserved.Theintervalofdisappearanceandrecoveryoftherightingreflexofmicewererecordedassleepingtimetoevaluatetheeffectoforallytakenpropofol.Themedianeffectivedose50(ED50)wascalculated.RESULTS:Orallytakenpropofolreducedtheautonomicactivitytimeandthefrequencyofliftingforepaws.Thesleepinglatentperiodofmicewas(17.36±0.38)min,thedurationofsleepingwas(77.71±0.87)minandED50oforallytakenpropofolwas208.33mg/kg.CONCLUSION:Orallytakenpropofolhassedativeand(or)anestheticeffects,whichmayprovideaneffectivegeneralanesthesia.
【Keywords】propofol;orallytaken;sedation;anesthesia;medianeffectivedose
【摘要】目的:研究异丙酚口服灌胃给药小鼠是否产生镇静催眠麻醉作用.方法:昆明小鼠60只，随机分为对照组和实验组，对照组给予生理盐水灌胃，实验组依据口服异丙酚的剂量分为5个亚组，以150mg/kg组（P1）为基础剂量依次递增1.2倍，分别为180mg/kg(P2)，216mg/kg(P3)，259mg/kg(P4)和311mg/kg(P5)5个亚组，每组10只，小鼠灌胃容量0.2mL/10g.观察给药后小鼠的活动和行为变化、翻正反射发生率（入睡率）、睡眠潜伏期、持续期，计算半数有效量（ED50）.结果:异丙酚口服可使小鼠的自主活动减少，翻正反射消失.口服异丙酚产生麻醉作用的睡眠潜伏期为(17.36±0.38)min，睡眠持续期为(77.71±0.87)min，产生麻醉作用的ED50为208.33mg/kg.结论:异丙酚口服给药可使小鼠产生镇静和麻醉作用，有可能提供一条新的麻醉给药途径.
【关键词】异丙酚；口服；镇静；麻醉；半数有效量
0引言
异丙酚(propofol)是一种新型静脉麻醉药之一，主要用于全麻诱导和维持麻醉.近年来也广泛用于门诊短小手术，胃肠镜检查、人工流产等无痛治疗，其优点是快速、短效、苏醒迅速而完全，持续输注后无蓄积作用.但静脉给药使用不方便、安全范围小，注射过快可产生呼吸、循环抑制及注射部位疼痛等缺点，这给临床安全使用带来一定的限制.我们通过胃肠道给药方法，观察口服异丙酚能否对小鼠产生镇静和麻醉作用，为探讨异丙酚新的给药途径提供参考.
1材料和方法
1.1材料
健康昆明种小鼠60只（第四军医大学实验动物中心提供），体质量20±2(18~22)g，雌雄不拘.随机分为对照组和实验组，实验组依据口服异丙酚的剂量分为5个亚组，以150mg/kg组（P1）为基础剂量依次递增1.2倍，分别为180mg/kg(P2),216mg/kg(P3),259mg/kg(P4)和311mg/kg(P5)组，每组10只.实验前将各组小鼠放置于安静、光线暗淡和温度为22~25℃的环境中适应24h以上，于灌胃前8h禁食禁水，以保证小鼠空胃.
1.2方法
采用传统灌胃给药方法，以左手固定小白鼠，腹部朝上，颈部拉直，右手将小鼠灌胃器沿口角插入口腔，从舌面紧贴上腭进入食管，对照组和实验组分别灌注生理盐水或不同剂量的异丙酚（西安力邦制药有限公司，批号：040520）.灌注体积均为0.2mL/10g.口服给药20min后，观察：①小鼠外观行为活动和自主活动：观察小鼠的外观姿势、精神状态等并用秒表记录2min内各组小鼠的自主活动时间和前肢上举次数，以抬前脚和走动为活动，匍伏不动为安静；②小鼠入睡率：观察给药后小鼠翻正反射消失的发生率，以翻正发射消失达1min以上为小鼠入睡指标，观察1h内各组的入睡鼠数;③小鼠睡眠时间：观察从给药到翻正反射消失的时间和翻正反射恢复的时间.从给药到小鼠翻正反射消失的时间为睡眠潜伏期，翻正反射消失到翻正反射恢复的时间为睡眠持续期;④应用改良寇氏法［1］计算口服给药产生麻醉作用的半数有效剂量（ED50），记录各组小鼠的死亡情况.
统计学处理：计量数据以x±s表示，用SPSS10.0统计软件处理，组间均数比较采用方差分析，方差不齐时采用非参数检验；计数资料采用χ2检验.P<0.05为有显著性差异.
2结果
2.1一般情况各组小鼠的性别、平均体质量、灌胃速度、给药前行为活动等差异无统计学意义（P>0.05）.
2.2行为活动给予不同剂量的异丙酚灌胃后，试验组小鼠与对照组相比，出现了不同程度的活动减少，行动迟缓，肌力减弱，静卧少动，有的闭目嗜睡，对外界刺激反应迟钝甚至翻正反射消失等现象.
2.3自主活动与对照组比较，口服异丙酚剂量180mg/kg以上时可明显减少小鼠的走动时间和抬前脚次数.P1组与对照组比较无显著性差异（P>0.05）；P2组与对照组比较，差异有显著性（P<0.05），随药物剂量的增加，小鼠出现翻正反射消失,P3，P4和P5组与对照组比较，差异显著性明显增加（P<0.01），给药组之间差异有显著性（P<0.05），说明口服异丙酚对小鼠有镇静作用(Tab1).表1口服异丙酚对小鼠自主活动的影响（略）
2.4入睡率及睡眠时间与对照组比较，随着异丙酚口服剂量的增加，小鼠的入睡率呈增加趋势（P<0.05）.口服异丙酚在麻醉剂量（P3，P4，P5）组与对照组及镇静组比较，睡眠潜伏期和持续期差异有显著性（P<0.05）；麻醉剂量（P3，P4，P5）组间比较，小鼠的睡眠潜伏期和持续期差异均不显著（P>0.05,Tab2).表2口服异丙酚对小鼠入睡率及睡眠时间的影响（略）
2.5ED50采用改良寇氏法计算口服异丙酚产生麻醉作用的ED50为208.33mg/kg.试验过程所有小鼠均保留有自主呼吸，剂量增大时，有的小鼠呼吸频率变慢，呼吸幅度减浅，个别小鼠出现抖动现象，24h无实验动物死亡，观察1wk无异常.
3讨论
目前口服术前药已在欧美国家普遍应用［2］，术前口服咪唑安定和氯胺酮的基础麻醉，在国内也多有报道［3］.临床上常用的静脉麻醉药咪唑安定等药物已开发出了口服药，为临床应用增加了新的适应证.李震等［4］通过实验研究发现口服依托咪酯对大鼠伤害性刺激有抑制作用，认为口服依托咪酯具有镇痛作用.韩盛等［5］认为，口服咪唑安定、氯胺酮混合液是小儿理想的麻醉术前用药.异丙酚作为一种新型的静脉全麻药，已广泛应用于临床各科手术麻醉和各种躁动的镇静治疗［6］.异丙酚可产生良好的麻醉和镇静作用，但临床上只能静脉给药，静脉注射异丙酚时可产生局部不适或疼痛，并且常出现血液动力学的剧烈变化及呼吸抑制，其程度呈剂量依赖性，这给临床应用尤其是小儿带来痛苦以及门诊应用不方便.采用口服给药可望克服静脉给药的缺点，更适用于烧伤换药、介入、美容、无痛人流、胃镜、肠镜等各种门诊短小手术的需要.临床异丙酚静脉注射常用剂量为1.5~2.0mg/kg，为达到同等药效，口服剂量应是静脉注射的4倍，小鼠剂量为人剂量的25~50倍［7］.我们所用150~300mg/kg应为异丙酚诱导睡眠剂量，将150mg/kg定为最小剂量，和我们预试验得到的结果相符.我们通过观察口服异丙酚对小鼠的镇静和麻醉作用，有望为临床应用提供试验依据.
目前临床衡量麻醉药效价最好的指标应是使50%的动物或人对伤害性不产生体动反应的浓度.Miller等认为使小鼠翻正反射消失的ED50与MAC值有很好的相关性，翻正反射是动物从麻醉状态恢复清醒的一个重要指征（当动物意识消失，翻正反射也随之消失，提示中枢神经系统处于明显抑制状态，因而在动物实验中常以翻正反射消失作为动物处于麻醉状态的一个重要指标）.因此我们以药物致小鼠翻正反射消失的ED50作为衡量麻醉药效价强度的指标.我们将异丙酚给予小鼠口服灌胃，发现小鼠自主活动减少，静卧少动，呈嗜睡状，对外界刺激反应明显减弱，并且可使小鼠翻正反射消失，提示口服异丙酚可以剂量依赖性的对小鼠产生镇静、麻醉作用，而且用药后小鼠均保留有自主呼吸，无死亡，证明采用口服给药的途径是安全可行的.口服给药方便、无创伤、全身不良反应小，使用范围广，易于被患者接受，作为一种新的给药途径，本实验结果提示，口服异丙酚可以产生良好的镇静、麻醉作用，必将会有更为广阔的应用前景.我们观察到口服异丙酚的起效时间和作用时间均大大长于静脉用药，提示异丙酚两种给药方法的机制可能存在较大差异，口服异丙酚的药物毒性以及作用机制等方面有待于进一步研究.
【参考文献】
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