实体瘤单克隆抗体治疗
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【关键词】单克隆抗体
【摘要】单克隆抗体是以肿瘤的特异性蛋白为靶点，在肿瘤治疗中具有特异性、有效性、低毒性的特点。单克隆抗体治疗的靶点包括细胞表面抗原和生长因子受体等。单克隆抗体单一治疗和联合化疗、放疗在实体瘤治疗中显示出了很好的疗效，抗体与放射性核素结合的放射免疫性治疗也有明显的疗效。本文通过单抗治疗机制和临床治疗试验两方面介绍了几种单克隆抗体以及抗体的治疗战略。
【关键词】单克隆抗体;实体瘤；免疫治疗
【Abstract】Monoclonalantibodieshaveemergedasanimportanttherapeuticpropertiesfortumorbytargetingspecificproteinsoftumor.Thosereagentshavetheadvantageofspecificity,andefficiency,lowtoxicity.Thosetargetsformonoclonalantibodiestherapyincludecellulargrowthfactorreceptorsandcellsurfaceantigens,etc.Unconjugatedantibodiesshowsignificantefficacyinthetreatmentofsolidtumorsbymonotherapyandcombiningwithchemotherapyorradiotherapy.Radioimmunotherapyisthatantibodiesconjugatetoradionuclidesshowssignificantefficacy,too.ThisreviewpresentssomeofthemoloclonalantibodiesandMab-guidedstrategiesbyfocusingonthemechanismsandsomeofexperiencesreportedforMabevaluatedinclinicaltrials.
【Keywords】monoclonalantibody;tumor;immunetherapy
肿瘤的免疫治疗和放射免疫治疗开始于20世纪50年代，早期用于治疗的抗体是多克隆抗体，但因为其异质性和药学特性不适宜而被淘汰。1975年Kohler和Milstein利用杂交瘤技术成功制备出单克隆抗体，成为20世纪生物领域的一大技术革命。随着单克隆抗体在制备技术和应用方面的发展，目前单克隆抗体已在生物学及医学领域中广泛应用，尤其是在肿瘤的诊断和治疗方面发挥了重要作用。
单克隆抗体抗肿瘤的机制包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应（CDCC）或补体依赖性细胞毒效应（CDC）杀死肿瘤细胞；通过抗体竞争地与受体结合，干扰配体-受体的结合和相互作用，影响其发挥生物效应，抑制肿瘤生长；和受体结合直接诱导肿瘤细胞凋亡等。由于单克隆抗体大部分为鼠源性抗体，在人体内会产生人抗鼠抗体（HAMA）,与单抗结合后降低了抗肿瘤效应。单克隆抗体对血液肿瘤的治疗取得了显著的疗效，而实体瘤治疗疗效不如前者。这可能和抗体分子很难通过毛细血管的内皮层，组织穿透力差，肿瘤摄取率低以及实体瘤内部的“高压"状态有关。随着抗体技术的发展和新的靶点的发现，近年来FDA批准了数个单克隆抗体用于实体瘤临床治疗，实体瘤的免疫导向治疗取得了飞速的发展。下面对几种用于实体瘤治疗的单克隆抗体进行介绍。
1抗CD20单克隆抗体
CD20抗原是分子量为35kD的非糖基化跨膜蛋白。CD20表达在前-B细胞和成熟B细胞膜上，同时有超过90%的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）细胞也表达CD20，而浆细胞、造血干细胞及T细胞则无CD20的表达。CD20可能对Ca2+的跨膜运输、B淋巴细胞的分化、增殖具有调节作用。在血清中无游离CD20存在，最重要的是B淋巴细胞上的CD20很少内化和脱落，是B淋巴细胞瘤免疫导向治疗的理想靶点。
利托昔（Rituximab）是1997年FDA批准用于治疗B淋巴细胞NHL的抗CD20嵌合型单克隆抗体，是由鼠抗CD20的可变区Fab和人IgG1抗体的稳定区Fc段构成。Rituximab能够有效地降低淋巴瘤患者血液循环中的B细胞数量，其机制包括：(1)CDC效应；(2)ADCC效应；(3)诱导瘤细胞凋亡，同时它还增加细胞对化疗药物的敏感性。在Ⅲ期临床试验中对166例复发性、难治性和滤泡型NHL进行治疗观察，每周的治疗剂量为375mg/m2，经过4周治疗，有效率为48%,其中完全缓解率（CR）为6%，部分缓解率（PR）为42%。肿瘤体积缩小的患者126例，占总数的76%，平均药效持续时间为11.6个月［1］。联合其他的化疗药物进行治疗的Ⅱ期试验中，40例患者接受rituximab和CHOP方案的联合治疗6周，结果表明35例患者（其中5例患者因其他原因退出试验）有效率为100%，其中CR为63%，PR为37%。平均药效持续时间为39.7+个月。运用PCR技术分析发现8例bcl-2阳性患者经治疗后7例患者转阴，这些治疗效果是单一使用CHOP方案达不到的。目前，rituximab已在临床广泛运用。
2抗CD22单克隆抗体
CD22是一个135kD的限制性唾液酸糖蛋白，表达在生长期B细胞细胞质中。只有分化成熟以后的B细胞表面出现。在人类，大部分循环系统中的免疫球蛋白IgM阳性和IgD阳性的B细胞在细胞表面表达CD22。CD22在滤泡型、套型和缘区型B细胞中强烈表达。通过免疫组化、流式细胞仪计数得出，在B细胞淋巴瘤中至少60%～80%的细胞表达CD22。CD22的功能尚不确定，最近的研究表明CD22是B细胞活化复合物的一个连接分子。在对CD22缺乏的小鼠的研究中发现骨髓和循环中成熟的B细胞数量减少，进一步研究发现这些B细胞寿命较短，易凋亡。说明CD22是B细胞生长和成熟的关键因子。在与天然配体和抗体结合以后，CD22迅速内化，给B淋巴瘤细胞提供凋亡前信号［2］。
LL2抗体（以前叫HPB-2）是一个IgG2a型抗CD22的鼠源单克隆抗体，体外免疫组化证实LL2抗体和51个NHL的B细胞样本中的50个样本抗原反应，但不和其他的恶性非淋巴组织反应［3］。人源化的Ig1型LL2是epratuzumab,它降低了免疫原性，延长了半衰期，增强了功能。在单一使用epratuzumab的Ⅰ/Ⅱ临床试验研究中，对55例套性NHL患者连续4周使用epratuzumab单一治疗，剂量分别为120、240、360、480、600、1000mg/(m2・week)。对51例患者（其中4例患者因其他原因退出试验）进行评价，9例患者治疗有效(OR)，有效率为18%；3例患者达到CR，占6%；6例患者达到PR，占12%；20例患者处于稳定期，占39%；22例患者病情恶化，占43%。53%的患者肿瘤的体积有一定的减小。平均药效持续时间为79.3周。治疗有效的患者的用药剂量分别在360mg/m2和480mg/m2两个水平。SharkeyRM等用111In和90Y标记epratuzumab比较治疗NHL，发现90Y-DOTA-epratuzumab半衰期较短，对机体的损伤相对较小，是一种很有前途的放射免疫治疗药物［4］。
3抗HER-2/neu抗体
HER-2/neu是一种原癌基因，位于人染色体17q21，编码185kD的跨膜糖蛋白受体，具有酪氨酸激酶活性，属于表皮生长因子受体（EGFR）家族。已发现20%～30%的晚期乳腺癌患者HER-2/neu过度表达和扩增，同样在卵巢癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、膀胱癌中也有表达。在乳腺癌的研究中发现HER-2的过表达与预后不良有关，有资料表明HER-2过表达的乳腺癌患者缓解率和生存率降低，复发率增高［5］。而且HER-2的过表达的乳腺癌具有抗药性，研究表明这类肿瘤对激素治疗缺乏反应，特别是tamoxifen联合化疗药如CMF(环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶)治疗时效差［6］。
Herceptin（Trastuzumab）是采用生物工程技术制作人源化的单克隆抗体，1998年9月FDA批准上市。Herceptin能有效地抑制过表达HER-2的细胞的增生效应，其作用机制还不完全清楚，可能包括：(1)与HER-2受体蛋白特异性结合阻断配体与其结合而产生的促进肿瘤细胞生长的作用，降低细胞周期S期的肿瘤细胞的比例，使大部分细胞停留在G0/G1期；(2)促进HER-2的内化；(3)通过抗体依赖性细胞毒作用（CDCC）杀死肿瘤细胞；(4)下调血管内皮生长因子的表达，抑制异常细胞DNA的修复功能，从而增加肿瘤细胞对放疗和化疗的敏感性［7］。
在Ⅱ期临床试验早期单一使用Herceptin对43例HER-2阳性的已有远处转移乳腺癌患者进行治疗，结果总有效率为12%，其中CR1例，PR4例［8］。在后期的临床试验对222例同样的患者进行的治疗观察，总有效率为15%。其中CR8例，PR26例，治疗效果持续时间为9.1个月，其他患者中30%病情稳定无恶化，优于使用二线化疗药物治疗的结果［9］。在Ⅲ期临床试验中，对HER-2阳性的转移性乳腺癌患者进行治疗，Herceptin与anthracycline联合治疗和单一用anthracycline相比有效率分别为52%、43%；联合taxane和单一使用taxnae相比有效率分别为42%、16%。联合治疗效果优于单一使用Herceptin治疗［10］。Herceptin作为靶向药物治疗HER-2阳性转移性乳腺癌取得了可观的疗效。无论单用还是联合运用，都能产生理想的临床效果。
4抗CO17-1A（Ep-Cam）抗体
Edrecolomab是一种鼠源性Ig2a单克隆抗体，它能识别人肿瘤相关抗原CO17-1A。CO17-1A广泛表达在多种肿瘤细胞表面，包括直肠癌、结肠癌、胰腺癌和胃癌，正常上皮组织细胞也有少量表达。Edrecolomab的作用机制包括抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖补体介导的细胞毒作用（ADCMC）。在体外试验研究其ADCC作用中，发现孵化出的加入了Edrecolomab的大肠癌细胞可以被人的单核细胞和巨噬细胞溶解破坏。进一步研究Edrecolomab的ADCC作用表明，干扰素-α、干扰素-β、白细胞介素-2与Edrecolomab共同孵化大肠癌细胞系HT29时明显地增加Edrecolomab的抗肿瘤作用，而粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子（GM-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子、肿瘤坏死因子-α没有这种作用［11］。Edrecolomab联合其他非竞争性的鼠源单克隆抗体孵化大肠癌细胞可以产生ADCMC效应，然而单独用Edrecolomab孵化就不会产生这种效应［12］。
对166例经过手术切除原发灶的Duke''''sC期大肠癌患者运用Edrecolomab单一治疗研究，随访5年发现和对照组相比，死亡率下降了30%;肿瘤的复发率下降了27%;研究还表明Edrecolomab对原发灶的大肠癌的复发率没有影响。然而，远处转移作为复发的第一信号，Edrecolomab明显降低其发生率［13］。Punt等用5-FU与Edrecolomab联合治疗试验表明二者联用没有增加药物的毒性，但联合用药和单一使用5-FU相比生存率并没有增加［14］。DellaM等用Edrecolomab与capecitabine联合治疗CO17-1A阳性的腺癌包括乳腺癌、大肠癌、胃癌、肺癌、胆囊癌等，表明二者联合治疗对进展性和转移性腺癌有效，毒、副作用没有增加［15］。目前，Edrecolomab被用于结肠癌的辅助治疗，在延长存活期和抑制肿瘤转移具有很好的效果.
5实体瘤的放射免疫治疗(RIT)
放射免疫治疗是利用放射性核素和单克隆抗体结合，放射性核素对肿瘤的杀伤依靠电离辐射，再借助高特异亲肿瘤的抗体为载体，不仅对与标记抗体直接结合细胞，而且对周围一定射程内未结合的肿瘤细胞都有杀伤作用。由于抗体在肿瘤组织中浓度比周围组织高，使放射性核素主要聚集在肿瘤组织内，从而降低了核素对机体的毒性，提高了疗效。目前，放射免疫治疗实体瘤显示出了令人鼓舞的前景。抗CD20的90Y标记的鼠源性单抗Zevalin和131I标记的单抗Bexxar已被美国FDA批准用于非霍奇金淋巴瘤临床治疗并取得良好的治疗效果，特别是使用化疗药物和利托昔治疗无效的NHL。许多新的放疗药物正在进行临床试验和评价中，预计这些药物将相继问世。
6小结
使用单克隆抗体治疗恶性肿瘤是一个正在迅速发展的领域。大量文献表明单克隆抗体在实体瘤的治疗中取得了很好的疗效，特别是在小的转移灶和术后残余瘤的治疗中。随着上世纪90年代抗体工程和噬菌体展示技术的迅速发展，基因工程抗体，如嵌合抗体、小分子抗体、双特异性抗体和人源化抗体等相继获得成功。这些改造过的抗体在免疫原性、穿透性以及对各种水解酶的抵抗力等方面都优于常规单抗。并且随着分子生物学、免疫学的发展以及对免疫耦合物的药理学的不断探讨，新型抗体将在抗原性、特异性、药代动力学等方面趋于完善，单抗导向治疗实体肿瘤定会取得更大的突破。
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