多糖硫酸化修饰突变模式
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【摘要】香菇多糖具有免疫活性，经过硫酸化修饰后转变为抗病毒活性。这样性质的变化可用突变理论解释，预期修饰后的硫酸多糖免疫活性状态与抗病毒活性状态可同时存在，至于哪一种状态显示作用受环境的影响很大，环境的扰动可使体系由一种状态进人另一种状态。
【关键词】多糖硫酸化修饰突变理论
自1969年日本首先发现香菇多糖的疗效以来，多糖类的生物活性越来越被人们所重视。香菇多糖为一种β-D-［1→3］葡萄糖残基为主链，侧链为（1→6)葡萄糖残基的葡聚糖，天然的香菇多糖通过宿主介导，具有较强的免疫活性，是一种有效的肿瘤药物［1］。香菇多糖进行硫酸化修饰后表现了显著抑制HIV（HamanimmunnodeciencyVirus）的复制功能，但失去了其抗肿瘤活性［2］。这种性质的转变可用下面的方式表示：A（免疫作用）←--→B（抗病毒作用）
这种性能转变是随着多糖硫酸酯化而进行的。多糖中的硫酸基慢慢的增加，免疫活性逐渐变小，当硫酸基的量增加到某一值时，免疫活性完全消失，转变为抗病毒活性。这种连续作用的原因所导致的不连续效果，正是突变理论所描述的，下面我们将用突变理论加以分析。
突变理论（CatastropleTheory）是法国数学家勒内·托姆（ReneThorn）于70年代初期创立的一门研究各种不连续现象的数学理论［3］。他证明了当体系控制因子的个数不超过4个时，自然界中的突变只有7种基本的类型。每一种类型都有与之对应的势函数标准型。对自然界的任何一种突变现象，由其特征可以确定它所属的突变类型，进而对这一突变现象有一个定性的了解。
对香菇多糖进行硫酸化修饰，香菇多糖由强免疫调节作用转变为较强的抗病毒活性，失去了抗肿瘤的活性，这一作用的转变过程中香菇多糖发生作用的有效浓度改变了，因而只有一个变量，即有效浓度X，而有效浓度的变化受香菇多糖本身的结构和硫酸化程度的控制，由这两个控制因子变化所带来性质的突变属尖顶型突变类型。它的势函数的标准形式为：F=1/4x4-1/2ax2-bx（1)
托姆已经证明，势函数的极小值即代表体系的稳定态。令式（1)的一价导数为零可求得极植，即：
d/dxF（a，b，x）=x3-ax-b=0（2）
随着式中控制因子的取值不同，X就有不同的解，它相当于三维空间（a，b，x）中的一个曲面，被称为变量x的“行为曲面”。这是一张光滑曲面，从原点（0，0，0}开始，在a≤0的半空间中，曲面上有一个逐渐扩展的三叶折叠区，上叶和下叶是F的极小点，势函数稳定，中叶是F的极大点，势函数不稳定。数学计算表明，X的行为可由判别式：
D=4a3-27b2（3）
来确定。几何地看，它是由原点向下半平面引出的两条对称曲线所组成的尖顶曲线见图1。
在图1种分叉曲线把控制平面a-b划分为三个区域，s记曲线上方的区域，q记曲线上所有点的集合，t记曲线下方的区域。函数族在不同区域有不同的定性性质。①在s区，满足判别式D<0，势F只有一个极小点，体系只有一种稳定态。②在t区，满足判别式D<0，这个区域在突变理论中被称为“分支集”，因为它的形状恰似一个“尖顶”，故称为“尖顶型突变”。在此区域势函数F有两个极小点和一个极大点，定性性质与s区完全不同。它表明这时体系有两种可能的稳定态。③在q区，满足判别式D=0，势F有一个极小点和一个退化拐点，一个微扰可使F进人s区，拐点不再是退化的；也可能使F进人t区，拐点分裂为两个极小点和一个极大点。用突变理论描述硫酸香菇多糖时，行为曲面X=（a，b）上的每一个点代表香菇多糖在一定的硫酸化和结构状态下能发挥作用的有效浓度。硫酸化程度很小时香菇多糖处于s区，势函数F只有一个极小值，与此极小值对应的X即为有效浓度。小于或大于有效浓度时，势函数F的值都不在最低点，都有回到最低点的趋势。实验表明，香菇多糖用于治疗时，浓度太小时不能起作用；浓度太大时反而有相反的作用，不是浓度越大越好，这与突变理论所期望的是一致的。对香菇多糖进行硫酸化修饰，随着硫酸化程度增高其有效浓度也在不停地变化，当硫酸化达到某一值时，势函数F出现一个拐点（到达左边的q区），硫酸化程度再增高时即进人t区，势函数F有两个极小值，此时的硫酸香菇多糖抗病毒活性与免疫效应两种状态并存，显示抗病毒活性的那个势阱相对较浅，如果不是受到强烈的扰动，仍维持在免疫作用状态，表现为抗肿瘤活性。再进一步增加香菇多糖的硫酸化程度，到达b=0时势函数的两个势阱一样深。香菇多糖的硫酸化程度越过b=0后，显示抗病毒活性的那个势阱相对较深，硫酸香菇多糖的免疫活性已经很弱，未受到扰动时仍不表现抗病毒活性，一个小的扰动就可能使体系由免疫活性状态转变为抗病毒活性。继续增大香菇多糖的硫酸化程度，势函数从曲面的上一叶跌落到折叠的下叶（在图1中由t区进人右边的s区），硫酸香菇多糖的性质发生了突变，不再具有免疫活性，显示出强烈的抗病毒活性。此时的势函数F只有一个极小点，抗病毒的有效浓度为以极小值相应的X值，过大或过小都是不适应的。
对硫酸香菇多糖按突变理论进行的分析表明，硫酸香菇多糖具有以下几个特征：
①免疫活性状态与抗病毒活性状态同时存在。由香菇多糖结构因子a、硫酸化因子b所确定的控制平面上夹在尖顶曲线两个分支中间的那一区域内的每个点，都对应着两个稳定定态点，一个在上叶（免疫活性状态），一个在下叶（抗病毒活性状态）。
②性质的突跳。控制参量（a或b）的变化达到某种程度时，任何微小改变将导致硫酸香菇多糖的性质从免疫活性状态转变为抗病毒活性状态，或从抗病活性状态转变为免疫活性状态。这种状态的突变不仅可由硫酸化修饰引起，也可随多糖结构的转变发生。
③性质的突变的滞后。对香菇多糖进行硫酸化修饰，尽管势函数中的那个表示抗病毒活性势阱远深于表示免疫活性的势阱，但硫酸香菇多糖仍只显示免疫活性。只有当硫酸化修饰使得表示免疫活性的势阱变得没有时，才会发生性质的突然转变。
以上对硫酸香菇多糖进行了分析，除了硫酸化度这一控制因子外，多糖的结构也很重要。因此对其它多糖的修饰具有特别重要的意义。同样是硫酸化修饰，匀多糖的硫酸酯抗病毒活性大于杂多糖硫酸酯的活性，如右旋糖酐、角叉菜胶等硫酸化匀多糖有强的抗病毒活性，而肝素硫酸化杂多糖只有弱的活性。突变模型告诉我们，硫酸酯多糖的抗病毒活性和免疫活性两种状态可以同时存在，至于哪一种状态显示作用受环境的影响很大，环境的扰动可使体系由一种状态进人另一种状态。虽然香菇多糖在体外不能诱导β-干扰素和不能活化NK细胞，但在体内它能显著的增加NK细胞对白介素-2及NK活化因子的应答。体外实验不显示活性的，体内有可能显示较强活性；体外显示抗病毒活性的，在体内可能表现出免疫活性。这一性质转变的难易由势函数F和环境扰动大小来决定。这提示我们在制备硫酸酯多糖时，要重视多糖结构和动物模型筛选。
【参考文献】
1程良斌.香菇多糖的作用机理及临床应用.中西医结合肝病杂志，1997，7（1）：59～61.
2潘冉.香菇多糖临床应用进展及香菇的药用价值.海峡药学，2005，17（4）：123～124.
