促胃肠动力药物
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【摘要】促胃肠动力药物是目前国内外治疗FD研究较多、运用较广泛的一类药，也是目前治疗功能性消化不良的主要药物，主要包括多巴胺受体拮抗剂、外周多巴胺受体拮抗剂、节前神经元5-羟色胺受体(5-HT)、兴奋剂及具有多巴胺D2受体拮抗剂和抑制乙酰胆碱酯酶活性双重作用的新型促胃肠动力药物。本文主要介绍其中的几类促胃肠动力药物。
【关键词】促胃肠动力药物；多巴胺受体拮抗剂；伊托必利
1多巴胺受体拮抗剂
胃肠道有较多的多巴胺受体表达，多巴胺能够降低食管下括约肌的节律和胃内压力，影响胃窦、十二指肠运动的协调性，多巴胺这些影响效应是通过激活多巴胺能受体起作用，但也有学者认为是通过肾上腺素受体起作用，该学者进一步通过动物活体研究认为多巴胺能通过胃肠道外的受体(如激活中枢神经多巴胺受体)来影响胃肠道动力。
此类主要的代表药物包括甲氧氯普胺(商品名:胃复安、灭吐灵)和多潘立酮(商品名:吗叮琳)。胃复安是1964年合成的、临床上最早应用的促胃肠动力药，是中枢与外周多巴胺受体拮抗剂。多潘立酮是20世纪90年代末第一个外周多巴胺受体拮抗剂，不易透过血脑屏障，中枢神经系统不良反应少，避免了甲氧氯普胺的中枢不良反应。甲氧氯普胺和多潘立酮作用于多巴胺Dz受体以阻断多巴胺对消化道平滑肌的抑制作用，尤其是对近端胃肠。Dz受体的兴奋与乙酞胆碱递质释放呈负反馈调节，甲氧氯普胺和多潘立酮除拮抗Dz受体兴奋引起的抑制作用外，也相对增强乙酰胆碱的兴奋平滑肌作用。这类药物可增加食管蠕动，促进胃的排空，同时作用于中枢化学感受器区而具有较强的抗呕吐作用。甲氧氯普胺还能兴奋5-羟色胺受体，有更明显的胃排空效应。多潘立酮还可以增加胃窦、十二指肠的运动，协调幽门收缩，促进胃排空，井宣维胃肠壁张力恢复正常。
尽管有关甲氧氯普胺的临床数据资料有限，在500等篇所做的系统评价中没有一篇随机对照试验符合其纳入标准，但一些非随机对照试验研究结果显示甲氧氯普胺可能对功能性消化不良患者有效。然而由于甲氧氯普胺易透过血脑屏障进入中枢神经系统，作用于中枢的Dz受体，大剂量长时间的使用可引起锥体外系反应，发生率约10%~20%，使其临床使用受到一定限制。由于胃复安有注射剂，并有止吐作用，临床上目前多作为止吐药临时使用。
多潘立酮为多巴胺受体拮抗剂，不易透过血脑屏障，中常规剂量应用时不良反应的发生率为2%~7%，主要有口干、头晕、溢乳、月经不规则等。在500等篇的系统评价中仅有一篇随机双盲安慰剂对照试验被纳入(包括40名患者)，该研究显示多潘立酮疗效优于安慰剂，但此试验的样本量偏小。多个Meta分析结果亦显示多潘立酮可改善功能性消化不良患者的临床症状。在德国由粉川开展的一项有关多潘立酮对功能性消化不良的多中心试验，共纳入7834例患者，与胃复安、抗酸剂、Hz受体阻滞剂比较，结果显示多潘立酮较其他对照组获得明显好评。
2伊托必利
伊托必利是一种具有与现有药物作用机制不完全相同的促胃肠动力药，为胃肠道动力障碍引起的消化不良症状的治疗提供了一种新的选择。伊托必利是通过阻断多巴胺Dz受体和抑制乙酰胆碱酯酶活性两方面的机制，不仅能刺激乙酰胆碱的释放，还能抑制其降解，从而发挥促胃肠动力作用[1]。动物试验还发现，伊托必利还具有一定的抗呕吐作用。对多巴胺Dz受体激动剂阿扑吗啡诱导的狗呕吐反应模型的观察发现，口服伊托必利10~100mg能延缓呕吐发生时间并减少呕吐次数。
临床试验中，在日本一项为期2周的多中心、双盲、对照、平行研究[2]，伊托必利与西沙必利治疗FD的总体症状改善率为79．3%和71．9%，两者无统计学差异。国内4项多中心随机双盲对照试验，对照组均为多潘立酮，结果均提示伊托必利可使FD患者诸多的消化道症状消失或得到明显改善，其疗效与多潘立酮相似。但对胃排空的改善率伊托必利是否优于多潘立酮仍有争论。印度学者在印度进行了一项为期4周的随机单盲试验，其结果显示伊托必利可明显缓解FD患者的临床症状。在伊托必利安全性方面，动物试验中发现，伊托必利因具有多巴胺受体阻滞和乙酰胆碱酯酶抑制作用，对中枢神经系统、自主神经系统和平滑肌有一定影响，但是各项最小效应剂量均高于促胃肠动力作用的效应剂量。与甲氧氯普胺和多潘立酮相比，伊托必利较少进入脑内。在临床试验中，锥体外系症状等中枢神经系统不良反应和血催乳素水平增高极少见。10项分别进行的临床试验中，受试者对伊托必利耐受良好，未报告有严重不良反应。572例患者中有14例报告出现19项不良药物反应，发生率为24%，且均为轻度不良反应，这些不良反应包括腹泻、头痛、腹痛和感觉麻木、眩晕、易激惹、睡眠障碍、厄逆、唾液分泌增多、口干、烧心、便秘、胸背痛及疲乏感，未发现锥体外系反应、溢乳或男性乳房发育等中枢神经系统多巴胺Dz受体阻断所导致的不良反应。总之，目前的临床研究中，伊托必利治疗功能性消化不良症状改善率较高，并且没有严重药物不良反应和实验室异常的发现。
3其他药物
胆囊收缩素(CCK-A)受体拮抗剂有随机双盲对照试验显示其对FD的疗效明显优于安慰剂，但关于CCK-A受体拮抗剂研究较少，仍需进一步的临床疗效研究。
胃动素受体激动剂也能作为促胃肠动力药物，己知红霉素及其衍生物是非常有效的胃动素受体激动剂，它通过与胃肠道平滑肌和神经受体作用促进胃动力。但近来报道胃动素受体粼AB-T229不能缓解消化不良症状，和安慰剂效果相近;而且还有研究发现其能增加健康志愿者禁食和餐后的胃节律，降低胃扩张导致不适感觉的压力和容量，说明红霉素对胃容受性具有不利影响，具有潜在加重消化不良症状的可能性，由于有较明显的不良反应，即限制了其临床应用，目前一般仅推荐红霉素静脉用药治疗胃食管反流和胃轻瘫。红霉素的衍生物EM523、EM574等，有很强的促胃肠动力作用，抗菌活性少或无，但此类药物仍在研究开发中，还有待临床试验的进一步研究。
参考文献
［1］康信强，刘之武，谢蓓，等.天津市部分居民功能性消化不良的发病情况.中华消化杂志，2007,22(3):19-192.
［2］陈晏湖，钟智慧，李初校，等.广东城镇居民消化不良的流行病学调查.中华内科杂志，2007,37:312-314.
