吉非替尼治疗非小细胞肺癌
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摘要目的：探讨吉非替尼(商品名易瑞沙)治疗非小细胞肺癌的疗效和毒副反应。方法：回顾性分析2005年至2007年我院49例单药吉非替尼250mg治疗复治的非小细胞肺癌患者至少4周，并获得随访，评价总生存时间，疾病控制率，无进展生存期，药物毒副反应。结果：总生存时间9月，疾病控制率66%,无进展生存期6.6月，未出现III度Ⅳ度药物毒性反应。结论：吉非替尼可以显著改善非小细胞肺癌临床症状和生活质量，且耐受性好，是一种适合我国人民的靶向治疗药物。
关键词吉非替尼；非小细胞肺癌
AbstractObjectiv：ToascertainclinicalexperienceandtoxicreactionsoftreatingNSCLCbyGefitinib.Methods：Clinicdataof49casesNSCLCwerecollectedanalysedtreatedbyGefitinibfrom2005-2007.Evaluationweremadeaboutcurativeeffect,qualityoflife,mediunsurvivetime,timetoprogression,toxicaction.Result：Forty-ninepationswerefollowup.Meansurvivetimeofallpatiaonswas9months.,totalcliniccontrolratewas66%.Timetoprograsswas6months.Ⅲ-Ⅳgradesoftoxicreactionwerenotfounded.Conclusion：GefitinibmayobviouslyimprovetheclinicalsymptomandQOLofNSCLCpatients.Itisakindofmolecule-tagetsmedicientsuitedwithchineses.
KeywordsGefitinib；Non-smallcelllungcancer
改善生活质量，尤其是改善疾病相关症状是晚期NSCLC的一个主要治疗目标。吉非替尼(商品名易瑞沙，阿斯利康公司生产）是世界上第一个表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，经国家食品药品监督管理局批准于2005年2月25日起正式在中国上市，用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。回顾性分析2005年至2007年我院49例单药吉非替尼250mg治疗复治的非小细胞肺癌患者至少4周，现报告如下。
1临床资料
1.1一般资料
经病理和细胞学证实,共49例患者。其中腺癌32例,鳞癌12例，腺鳞癌5例；吸烟者(吸烟指数为每天吸烟支数×吸烟年数大于400)21例，不吸烟者28例；女性22例，男性27例；按TNM国际分期，IIIA期3例，IIIB期5例,Ⅳ期41例；多发性骨转移40例，脑转移24例，肝转移18例，肺转移28例；两个器官转移43例，三个器官转移28例；均为复治患者，既往均接受过含铂类药物化疗；卡氏评分30-90分，年龄38-83岁；一线化疗失败者33例，二线化疗失败者16例。
1.2治疗与观察方法
所有患者均单药口服吉非替尼，250mg，晨起空腹时。至少4周，并获得随访。患者出现以下情况之一者由医生决定终止用此药治疗:(1)出现III或Ⅳ度不良反应;(2)病灶进展;(3)患者要求退出。服药前及服药后第1个月均查血常规、血生化、心电图、腹部B超及肺CT，之后每2个月复查腹部B超及肺CT，每3个月复查脑CT、6个月骨放射性核素扫描(ECT)，记录随访结果。临床疗效评价按实体瘤RECIST评分标准。同时观察总生存时间，疾病控制率，无进展生存期，药物III或Ⅳ度毒副反应。
1.3统计学分析
应用SPSS10.0进行统计分析，其中计量资料分析采用t检验，累计生存率采用KaPlan一Meier方法计算，对生存率影响的单因素分析采用分层分析方法。以P<0.05为差异有显著性意义。计量资料采用T检验，P《0.05差异有显著性意义
2结果
2.1临床疗效
用药4-8周后疗效判定：部分缓解16例，疾病稳定21例，进展12例，疾病控制率76%。其中，女性22例，部分缓解9例，疾病稳定8例，进展5例,疾病控制率77%。男性27例，部分缓解7例，疾病稳定13例，进展7例,疾病控制率74%。腺癌32例疾病控制率84%。鳞癌12例,疾病控制率75%。吸烟21例,疾病控制率71%。不吸烟28例，疾病控制率75%。按性别，病理类型，有无吸烟来分层，结果有显著性差异。
2.2总生存时间
随访时间共两年半。中位生存时间9月（1-23个月），疾病进展时间6.6月（1-10个月）。
2.3症状改善和生存质量改善
症状改善指咳嗽减轻，胸闷气短乏力和疼痛改善,KPS评分上升。主要出现在服药4周内。其中一周内改善者35例（71.43%），两周内5例(10.2%)，三周内2例(4.08%)，四周内1例(2.04%)。部分缓解16例（32.65%）在一周内症状全部改善。服药3周内KPS评分明显提高。有5例卧床不起需吸氧者4周后能正常行走。症状改善者生存质量均有好转，KPS评分上升，经t检验，治疗前后KPS评分有显著性差异。
2.4疾病不良反应并予毒性分级
主要不良反应为腹泻,皮疹,厌食。其中腹泻35例（占71.43%）,Ⅰ度33例,Ⅱ度2例，口服止泻药治疗后好转。皮疹15例(30.61%)，Ⅰ度13例,Ⅱ度2例，主要发生在头面部和胸背部。肝功能轻度异常3例，表现为谷丙谷草转氨酶的升高及胆红素的升高。全组均未出现肾功能异常和骨髓功能异常。未出现III度Ⅳ度药物毒性反应。
3讨论
在过去的30年中，尽管肺癌研究取得了重大进展，但此前晚期肺癌病人的生存期一直没有显著改进。近年国外进行的应用吉非替尼联合紫杉醇、卡铂、吉西他滨等化疗药物治疗晚期NSCLC的临床试验结果令人失望。
最近国外研究结果显示〔1〕，患者对吉非替尼的敏感及吉非替尼的客观疗效与发生在EGFR的体细胞突变密切相关。我国中山大学肿瘤防治中心的潘振奎等研究显示〔2〕，中国NSCLC患者EGFR的突变情况与日本患者的突变情况相似，突变率明显高于高加索人种，而且腺癌、腺鳞癌和支气管肺泡癌的突变率高于鳞癌的突变率，非吸烟者的突变率高于吸烟者的突变率，女性患者的突变率高于男性患者的突变率。对多项中国临床回顾性资料进行分析显示〔2〕〔3〕,吉非替尼治疗者症状改善率约为50%,症状改善中位时间为8~14天,症状改善中位维持时间为5.1个月。更重要的是,吉非替尼症状改善与生存期延长有显著相关性,即症状改善者生存期显著长于无改善者。
吉非替尼(Geftinib，zD1839,商品名易瑞沙)是世界上第一个选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶(TK)抑制剂，能克服常规治疗的弱点，选择性阻碍EGFR高表达的晚期实体瘤的生长和转移，增加肿瘤细胞的凋亡。2007年美国ASCO会议提出的机制：抗血管生成药物会促进肿瘤血管正常化，改善肿瘤局部微环境。尤其是缺氧的改善，有利于药物的传送从而减少了化疗的耐药，也可能有利于放疗，因此可能使生存时间延长。目前已经注册为晚期非小细胞肺癌和头颈部肿瘤的分子靶向治疗药物。已知EGFR-TKI类药物对腺癌、不吸烟、女性患者这三项非小细胞肺癌可以显著改善疗效，称为优势人群。因这部分患者EGFR基因突变率高于对应人群。日本报道〔5〕19外显子突变者客观有效率为59%,21外显子突变者客观有效率为78%(P=0.4),中位无疾病进展生存时间为11.4个月,1年无疾病进展生存率为46%,中位生存期为20.8个月,1年生存率为73%。本组研究1年存活率30.61%，服药6个月左右70%的患者已经出现耐药复发。
优势人群较非优势人群有显著性差异。这与随机双盲的3期临床试验ISEL研究报告一致。我国数据显示〔2〕〔3〕：易瑞沙腺癌患者有效率为26.2%，非腺癌患者有效率15.9%，接受易瑞沙治疗的鳞癌患者中位生存期可达7个月，其对吸烟患者的有效率也为23.0%。因此,中国男性、吸烟、非腺癌患者仍能从易瑞沙治疗中获益。本组患者中位生存期9月,一年生存率30.61%(15/49例)，两年生存率6.12%(3/49例)，三年生存率0%。这与国内外大部分临床医生观察到的数据相同。
既往亚洲的报告显示〔1〕〔3〕〔4〕,易瑞沙单药治疗组脑转移缓解率为33.3%，疾病控制率达100%，肿瘤进展中位时间为13个月,1年生存率为100%。我们的观察显示，对于脑转移患者有效率高，部分缓解率33.33%（8/24例）,一年生存率16.67%（4/24例）,部分缓解率较报告相似，一年生存率较报告生存率低，考虑本组病例均为二线治疗有关。与最佳支持治疗相比，延长了中位生存期。
吉非替尼作用机制独特，可以使部分肺癌患者的肿瘤显著缩小，癌症症状明显缓解，脑转移缓解率高，生活质量改善显著，口服有效，病人耐受性良好，其临床应用是癌症治疗领域的一个新突破，为晚期非小细胞肺癌患者提供了一种重要的治疗选择。非优势人群亦值得在临床中使用。进一步检测人类基因组学，使肺癌个体化治疗成为可能,使肺癌成为慢性病成为可能，是我们肿瘤工作者奋斗的目标。
参考资料
[1]Douillardetal;DatapresentedatWCLC2007inSeoul,Korea.
[2]潘振奎，张力，张星，等.中国非小细胞肺癌患者表皮生长因子突变的研究[J]癌症，2005，24（8）：919-923
[3]谢晓冬，郑振东。屈淑贤。吉非替尼治疗非小细胞肺癌51例疗效观察[J].中国实用内科杂志,2007,8(16):1287-1289
[4]霍伟，冯仲泯，赵卫红，等.吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌64例[J].临床肿瘤学杂志。2005,10(1):147-150
[5]ParkK,GotoK.Areviewofthebenefit-riskprofileofGefitibinAsianpatientswithadvancednon-smallcelllungcancer[J].CurrMedResOpin,2006,22(3):561-573
