己酮可可碱结肠定位包衣片制备

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【摘要】目的制备己酮可可碱结肠定位包衣片。方法制备己酮可可碱片芯，以药物体外释放50％所需要的时间为指标，采用正交试验优选包衣片的最佳处方。结果最佳包衣处方：缓释层成分组成EudragitRL∶RS质量比为1∶1.5，缓释层包衣增重为2.0％，肠溶层包衣增重为6％，固化时间是3h。结论己酮可可碱结肠定位包衣片制备工艺简单、合理可行。

【关键词】己酮可可碱；结肠定位包衣片；体外释药

Abstract:ObjectiveTopreparethepentoxifyllineentericcoatedtabletsfortargetingdrugsonthecolon.MethodsThecoretabletswerepreparedandorthogonaldesignwasusedtooptimizethecoatingformulation.ResultsEudragitRLRS（1∶1.5）,2.0%weightincreaseofthesustainedreleaselayer,6%weightincreaseoftheentericlayer,3hofthesettingtimeweretheoptimizedcoatingformulations.ConclusionThepreparationprocedureofpentoxifyllineentericcoatedtabletswassimpleandpractical.

Keywords:pentoxifylline;entericcoatedtablets;coating;formulation

己酮可可碱（pentoxifylline，简称PTX）作为血管活性药物而用于血管功能不全疾病的治疗，近年来发现其具有较强的抗炎和免疫调节作用。张炳勇［1］等人使用己酮可可碱治疗2，4，6三硝基苯磺酸诱导的结肠炎模型小鼠，结果表明炎症程度明显减轻，炎症指数明显下降，取得较好的治疗效果。口服结肠定位给药可通过口服给药使药物在结肠定位释放，使结肠部位的药物浓度较高，从而提高结肠疾病的治疗效果。本文利用pH敏感－时间双重控制型机理，设计己酮可可碱结肠定位包衣片，以其提高应用PTX治疗结肠疾病的效果。

1仪器与试药

1.1仪器

ZA9型旋转式压片机(上海天马制药机械厂)；BY300A小型包衣机（上海黄海药检仪器厂）；ZRS8型智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）；Hp8452A型紫外-可见分光光度计（HEWLETTPACKARD）；78X2型片剂四用测定仪(上海黄海药检仪器厂)；BL220H型电子分析天平(日本岛津)。

1.2试药

PTX（河北维宝药业有限公司，批号：03050002）；EudragitRL30D水分散体（批号：G031118175）；EudragitRS30D水分散体（批号：B040365003）；EudragitFS30D水分散体（批号：F050364011），均为德国罗姆公司产品。柠檬酸三乙酯（TEC，美国Morflexs公司）；其他试剂均为分析醇。

2方法与结果

2.1PTX体外分析方法的建立［2］

2.1.1检测波长的选择及专属性称取PTX适量，分别用水、0.1mol/L盐酸溶液和pH7.4磷酸盐缓冲液配制成适宜浓度的溶液（10μg/mL），按紫外分光光度法（中国药典2005年版二部附录ⅣA）在200～600nm波长范围内扫描。同时将制剂所用辅料制成相同溶液，摇匀，过滤后进行扫描，结果表明PTX在水、0.1mol/L盐酸溶液和pH7.4磷酸盐缓冲液中最大吸收波长均为274nm，且所用辅料在此波长处无吸收干扰，故选择274nm为PTX的测定波长。

2.1.2标准曲线的制备精密称定PTX101mg，置500mL量瓶中，加入0.1mol/L盐酸溶液溶解，定容，摇匀，得到浓度为202μg/mL的标准贮备液。精密吸取贮备液0.5、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0mL，分别置100mL量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，照紫外分光光度法，在274nm波长处测定吸收度，以吸光度（A）为横坐标，质量浓度（ρ）为纵坐标，绘制标准曲线。经回归分析得一元线性方程：ρ＝0.04710+28.0311A（r＝0.9994），线性范围：1.01～20.2μg/mL。同法制备PTX在pH7.4磷酸盐缓冲液中的标准曲线为ρ＝0.04658+27.0981A（r＝0.9996），线性范围：0.99～19.8μg/mL。

2.1.3PTX包衣片体外释放度的测定按《中国药典》2005年版释放度测定法第二法的转篮法测定：将6片包衣片分别置各转篮中，介质为0.1mol/L盐酸溶液900mL，温度为（37±0.1）℃，转速为100r/min，运转2h后，立即于规定取样点取样，取样位置在转篮顶端至液面的中点，距溶出杯内壁10mm处，取样后立即补液，经0.8μm微孔滤膜滤过，取滤液，在274nm波长处测定吸光度，按标准曲线计算药物释放百分率。为模拟包衣片在胃肠道中的释药情况，进行了变换介质的实验：2h后弃去0.1mol/L盐酸溶液溶液，分别加入pH7.4的磷酸盐缓冲液，继续运转12h，变换介质在5min内完成。分别于规定取样点取样，取滤液，在274nm波长处测定吸光度，按标准曲线计算药物释放百分率。

2.2片芯制备工艺研究

为了避免片芯因素所造成的释药延迟，要求本片芯能够迅速崩解与溶出。经预试验，以单因素考察的结果，选定微晶纤维素为助崩剂、乳糖为填充剂。以崩解时限为指标，调整处方中崩解剂的含量和压片的压力，制备己酮可可碱素片。结果表明将己酮可可碱粉碎过80目筛，按处方量称取己酮可可碱，加入质量分数分别为11％的微晶纤维素作为助崩剂、15％的乳糖作为填充剂，以适量的体积分数为80％的乙醇作为黏合剂制软材，过20目筛制粒，60℃干燥1h，干颗粒外加质量分数为5％的交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁，过16目筛整粒，压片［压片时保持硬度在（25±5.0）N/cm2范围内］，理论片重100mg/片。结果，所制得的片芯外观光洁，具有适当的硬度和脆碎度，批内、批间重现性良好、体外崩解时限为（6.1±0.2）min，RSD为2%,证明此工艺稳定性良好。

2.3包衣片处方的优化［3］

2.3.1正交设计与结果经预试验，通过单因素试验确定包衣片的片径、溶出转速等因素后，选择包衣片在0.1mol/L盐酸溶液中运转2h后，变换介质为pH7.4的磷酸盐缓冲液继续运转12h的释放度参数t50（体外释放50%的药物所需要的时间）为指标，采用正交设计优化包衣片的处方，筛选较优的缓释层包衣增重、缓释层包衣液的比例、肠溶层包衣增重和固化时间，以达到结肠定位释药的效果。因素水平表见表1，正交试验结果见表2，方差分析见表3。

表1因素水平表（略）

Tab.1Factorsandlevelsoftheorthogonaldesign

表2正交试验结果（略）

Tab.2Resultsoftheorthogonalexperiment

*：评分标准参照文献［3］：2～3h或＞12h，1分；3～4h或11～12h，2分；4～5h或10～11h，3分；5～6h或9～10h，4分；6～7h或8～9h，8分；7～8h，10分

表3方差分析结果（略）

Tab.3Analysisofvarianceontheorthogonalexperiment

2.3.2结果分析比较各因素的极差值可以看出，影响t50（h）的因素顺序为A＞D＞C＞B，由方差分析可知EudragitRL∶RS、肠溶层包衣增重、缓释层包衣增重对系统释药有显著影响，综合分析结果，己酮可可碱的包衣工艺为A2B3C2D2。即缓释层成分组成是EudragitRL∶RS质量比为1∶1.5，肠溶层包衣增重为6％，缓释层包衣增重为2.0％，固化时间是3h。经验证，己酮可可碱包衣片的批内、批间重现性好，体外释放t50为（7.45±0.22）h，RSD均小于2％，证明此工艺稳定性好。

2.3.3PTX包衣片包衣工艺小结将己酮可可碱素片置包衣锅中，先包1％羟丙甲基纤维素（HPMC）的80％乙醇溶液作为隔离层，再包以EudragitRL∶RS质量比为1∶1.5的混合液作为缓释层，缓释层包衣增重为2.0％，最外层包以EudragitFS30D水分散体作为肠溶层，肠溶层包衣增重为6％，包衣结束后将片剂置40℃烘箱中热处理3h。

3讨论

3.1据文献报道，肠道中pH值最高的部位不是结肠，而是小肠末端的回盲部，约为7.4±0.4，由于短链脂肪酸、CO2和一些发酵产物的存在，进入结肠后pH又明显下降到6.4左右，在疾病状态下会降至更低［3］。一般的pH依赖型包衣材料在pH6～7时溶解，如果系统通过小肠后仍不释药，可能会造成在pH更低的结肠内释药延迟；如果系统提前释药，有时药物根本不能到达结肠。所以本实验采用0.1mol/L盐酸溶液、pH7.4的磷酸盐缓冲液优化片芯包衣工艺，所采用的肠溶层包衣材料为pH敏感型材料EudragitFS30D为阴离子型丙烯酸树脂，可在pH＞6.8时溶解，由于小肠末端的pH为7～8，因此以这种材料包衣，衣膜将会在小肠末端接近升结肠处开始溶解，随后缓慢释放药物。而应用的缓释型包衣材料为不溶于水和消化液的渗透型丙烯酸树脂EudragitRL30D、EudragitRS30D。

3.2在片芯的外层包以水溶性包衣材料羟丙甲基纤维素，可防止片芯粘连，提高包衣质量，而对体外释药行为无明显影响，所引起的释药时滞可以忽略。

3.3本文以己酮可可碱为模型药物制备结肠定位释药片，片芯制备工艺简单、包衣工艺合理可行、操作性强、成本低，适合工业大生产。

【参考文献】

［1］张炳勇，吕愈敏，洪天配，等.己酮可可碱对小鼠TNBS结肠炎的药效学研究［J］.胃肠病学和肝病学杂志，2005，14（2）：145～149.

［2］国家药典委员会．中华人民共和国药典：一部［S］．北京：化学工业出版社，2005：10～11.

［3］李妍．4氨基水杨酸钠口服结肠定位包衣片的研制［D］．山东：山东大学，2005：20～21.