卡维地洛有机溶剂残留测定

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【摘要】目的建立同时测定卡维地洛中乙醚、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、苯、三氯甲烷、甲苯、二氧六环、1，2二氯乙烷残留量的方法。方法采用顶空气相色谱法测定卡维地洛中有机溶剂残留量，使用AgilentDBWAX毛细管柱；以氮气为载气；以FID为检测器。结果该法有良好的线性，r在0.9971～0.9998之间；精密度试验及重现性试验RSD值均小于6％，平均回收率在89.0％～100.9％之间。结论该方法简便，快速，准确，可用于卡维地洛的乙醚、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、苯、三氯甲烷、甲苯、二氧六环、1，2二氯乙烷残留量的测定。

【关键词】卡维地洛；顶空气相色谱法；有机溶剂残留量

卡维地洛（carvedilol）为心血管类药物，可阻断α及β受体，无内在活性，其阻断β受体的作用较强，适用于原发性高血压及心绞痛。国内不同的合成工艺采用不同的有机溶剂，需用到的有机溶剂有乙醚、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、苯［1］、三氯甲烷、甲苯、二氧六环、1，2二氯乙烷［2］，根据《中国药典》2005年版二部对药物有机溶剂残留量和ICH的要求，应对这些有机溶剂都进行控制。但目前各生产厂家均根据自己的生产工艺，仅对生产中涉及的溶剂进行检查，没有针对该品种统一的有机溶剂检测方法。本文建立了顶空气相色谱法同时检测上述十种有机溶剂的残留量，可适用于各厂家不同工艺的卡维地洛残留溶剂质量控制。

1仪器与试药

Agilent6890N气相色谱仪，AgilentG1888A顶空自动进样器，SartoriusCP225D万分之一电子天平。

乙醚（20061101-11）、丙酮（20060910-2）、乙酸乙酯（20060602-2）、甲苯（20060405-2）、二氧六环（20020201）、冰醋酸（20060401-2）均是分析纯，均是广州化学试剂厂产品；四氢呋喃（941907）、甲醇（020225）、三氯甲烷（041108）均是气相参比物，均是天津化学试剂二厂产品；苯（分析纯，天津市永大化学试剂开发中心，2006年8月13日）；1，2二氯乙烷（分析纯，天津市百世化工有限公司，2004年7月10日）；乙腈（色谱纯，天津市四友精细化学品有限公司，061025101）；以上试剂纯度均≥99.0%；实验用水为超纯水。卡维地洛（由不同厂家提供，A、B、C、D共4批）。

2方法与结果

2.1色谱条件

色谱柱：AgilentDBWAX毛细管柱（30m×0.25mm×0.5μm）；氢火焰离子检测器，检测器温度：230℃，进样口温度200℃；载气：氮气；流速：3.0mL/min；柱温：程序升温，起始温度40℃，保持12min，以40℃/min的升温速率升至180℃保持5min;顶空瓶温度：90℃，顶空时间：30min;进样体积：1mL。

2.2溶液的制备

2.2.1对照品溶液的配制

分别取甲醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环适量，精密称定，加质量分数为20％的冰醋酸溶液制成含甲醇3mg/mL、丙酮5mg/mL、四氢呋喃0.72mg/mL、二氧六环0.38mg/mL的贮备溶液①。再分别取1，2二氯乙烷、苯、三氯甲烷、甲苯、乙醚、乙酸乙酯加乙腈分别制成含1，2二氯乙烷0.05mg/mL、苯0.02mg/mL、三氯甲烷0.6mg/mL、甲苯8.9mg/mL、乙醚50mg/mL、乙酸乙酯50mg/mL作为贮备液②。取贮备溶液①10.0mL和贮备溶液②1.0mL加质量分数为20％醋酸的溶液至100mL量瓶，取2.0mL置20mL顶空瓶中，作为对照品溶液。

2.2.2供试品溶液的配制

精密称取供试品约0.2g，置20mL顶空瓶中，精密加入质量分数20％的醋酸溶液2.0mL，作为供试品溶液。

2.3线性范围的确定

分别取“2.2.1”项下对照品贮备溶液①4.0mL和贮备溶液②0.4mL、贮备溶液①8.0mL和贮备溶液②0.8mL、贮备溶液①10.0mL和贮备溶液②1.0mL、贮备溶液①12.0mL和贮备溶液②1.2mL、贮备溶液①16.0mL和贮备溶液②1.6mL加质量分数为20％的醋酸溶液至100mL量瓶。取2.0mL置20mL顶空瓶中，按“2.1”项下色谱条件进行测定，以峰面积（A）为纵坐标，以质量浓度（ρ）为横坐标，得出线性关系。结果见表1。

表1线性关系结果（略）

Tab.1Theresultoflinearrange

2.4干扰试验

取空白溶液（质量分数为20％的醋酸溶液），按“2.1”项下色谱条件测定。结果表明空白溶液对样品测定无干扰，色谱图中各溶剂的保留时间如下:乙醚（1.239min）,丙酮（2.056min）,四氢呋喃（2.520min）,乙酸乙酯（2.847min）,甲醇（3.101min）,苯（3.851min）,三氯甲烷（6.286min）,甲苯（6.896min）,二氧六环（8.109min）,1，2二氯乙烷（8.471min）,冰醋酸（14min）,见图1。

2.5重复性试验

按“2.2.1”制备对照品溶液，取6份进样测定。测得乙醚、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、苯、三氯甲烷、甲苯、二氧六环和1，2二氯乙烷RSD依次为2.1％，0.9％，1.2％，1.3％，2.1％，0.9％，1.6％，1.8％，2.3％和2.8％（n＝6），表明试验的重复性良好。

.6加样回收率试验

取已知有机残留量的供试品约0.1g置20mL顶空瓶，加入相当于“2.2.1”项下对照品溶液浓度80％，100％，120％的溶液2.0mL，按本方法进行试验，考察其加样回收率。平均回收率（n＝9）按乙醚、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、苯、三氯甲烷、甲苯、二氧六环、1，2二氯乙烷顺序依次为97.1％（RSD＝4.2％），96.6％（RSD＝4.9％），93.6％（RSD＝2.9％），99.5％（RSD＝2.6％），100.9％（RSD＝5.7％），89.0％（RSD＝3.0％），100.2％（RSD＝3.2％），98.7％（RSD＝4.2％），96.0％（RSD＝5.0％），97.3％（RSD＝4.5％）。

图120％冰醋酸溶液（A）、对照溶液（B）、供试品溶液（C）的GC色谱图（略）

Fig.1GCchromatogramsofblanksolvent(20%Aceticacid)(A)、chemicalreferencesubstance(B)、sample(C)

2.7卡维地洛中有机溶剂残留量的限量和检出限

根据《中国药典》2005年版二部附录对药物中残留溶剂的限量作了明确规定，以质量分数计，乙醚不得过0.5％，丙酮不得过0.5％，四氢呋喃不得过0.072％，乙酸乙酯不得过0.5％，甲醇不得过0.3％，苯不得过0.0002％，三氯甲烷不得过0.006％，甲苯不得过0.089％，二氧六环不得过0.038％，1，2二氯乙烷不得过0.0005％［3］。采用上述色谱方法，将混合对照品溶液逐步稀释，直至未检测到明显的峰为止，其检出限为乙醚0.025μg/mL，丙酮0.05μg/mL，四氢呋喃7.3×10-3μg/mL，乙酸乙酯0.05μg/mL，甲醇3×10-4μg/mL，苯1×10-3μg/mL，三氯甲烷0.6μg/mL，甲苯8.6×10-5μg/mL，二氧六环1.6μg/mL，1，2二氯乙烷0.1μg/mL。

2.8样品测定

取供试品3批，按“2.2.2”项下方法制备，依法测定，按外标法计算。4厂样品乙醚、丙酮、四氢呋喃、甲醇、苯、三氯甲烷、二氧六环、1，2二氯乙烷均未检出；乙酸乙酯的残留量均为0.1％；A、B、D厂甲苯量未检出，C厂甲苯量为0.01％。

3讨论

3.1取“2.2.1”项下对照品溶液进行直接进样和顶空进样进行对比，发现顶空进样各峰间分离良好，杂质较少，且直接进样对色谱柱的伤害较大，所以顶空进样明显优于直接进样。

3.2对溶解供试品的溶剂进行考察，醋酸浓度为低于20％时，样品不能很好溶解；浓度太高则对色谱柱具较大伤害。同时，曾试用二甲基亚砜溶解供试品，虽然供试品能很好溶解，但在苯、1，2二氯乙烷等出峰的位置上也出现杂质峰，考虑其质量情况，故不选用。经考察，质量分数为20％的醋酸溶液为最佳溶剂。

3.3分别使用AgilentDB1、AgilentHP5、AgilentDB624等不同极性的毛细管柱，均不能把这十种残留溶液完全分离。而AgilentDBWAX能将其分离，并且柱效、峰型以及保留时间良好。

3.4分别使用不同品牌聚乙二醇毛细管柱，不同品牌气相色谱仪，对同一批样品进行测定，其结果基本一致。表明该方法耐用性良好。

3.5本法可在18min、同一色谱条件下检测10种不同有机溶剂的残留量，简便快捷。可用于卡维地洛有机残留溶剂的测定。

【参考文献】

［1］顾红.药物合成过程中有机溶剂残留量的检测［J］.天津化工，2004，18（6）：53-54.

［2］黄丽玫，陈红红，颜戊利，等.顶空气相色谱法测定尿中1，2二氯乙烷［J］.广东药学院学报，2006，22（6）：667-668.

［3］国家药典委员会.中华人民共和国药典：二部［S］.北京：化学工业出版社，2005.