糖尿病胰岛素抵抗

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【关键词】糖尿病

2型糖尿病是一类异质性疾病，是以胰岛素抵抗为主的胰岛素相对缺乏，或胰岛素分泌受损为主的伴或不伴有胰岛素抵抗所致的。久病可引起多系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织的慢性进行性病变，引起功能缺陷及衰竭。病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱，如酮症酸中毒、高渗性昏迷等。本病使患者生活质量降低，寿限缩短，病死率增高，因此，应积极防治。

1流行病学

2型糖尿病是一种全球性的流行性疾病，最近世界卫生组织（WHO）的资料表明，当前全球大约有1.5亿的糖尿病患者，到2025年将达到3亿人［1］。多发生在成人。而且其患病率还在日益增高。其中欧美发达国家糖尿病所致的死亡人数仅次于心血管疾病和肿瘤居第三位，为了寻求更有效的防治措施，医学家对糖尿病的流行特征、地理分布、人群发病年龄、发病季节、环境因素与糖尿病的发病关系进行了深入的调查研究。

1.11型糖尿病（IDDM）发病率和地区性世界各国1型糖尿病的患病率为0.07‰～3.4‰［1］。1型糖尿病发病年龄有两个高峰，一个高峰为5～8岁，另一个高峰为11～12岁，所以要加强预防，合理饮食结构，科学生活，避免不利于环境因素影响。1型糖尿病发病率有明显季节性，据报道：IDDM夏季发病较少，而秋冬季节最多。发病的季节性提示IDDM与病毒感染有关，病毒感染于具有遗传易感性的个体，最易损害胰岛，引发糖尿病［2］。

1.22型糖尿病发病率和地区性2型糖尿病（NIDDM）在没有开发的地区很少见，但随着生活方式不断现代化，发病率逐渐增高，同一种族的人在城市里居住者发病率明显高于乡村居住者。本病的发生与环境因素有密切关系，环境因素包括饮食、体力活动减少、肥胖、应激及某些毒素。发达国家成人中2型糖尿病患病率达2%～5%，发展中的国家有的高达30.3%［3］。

我国随着经济发展，城市化，人口老龄化，糖尿病发病率明显增加。

2病因和发病机制

糖尿病的病因尚未完全阐明，目前公认糖尿病不是单一病因所致的疾病，而是复合病因的综合征。发病与遗传、自身免疫及环境因素有关。从胰岛素B细胞合成和分泌胰岛素，经血循环到达体内各组织器官的靶细胞，与特异受体结合，引发细胞内物质的代谢，在这整体过程中任何一个环节发生异常均可导致糖尿病。

2型糖尿病T2DM有更明显的遗传基础，在发病年龄（多见于成年人而非青少年）、发病机制（胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷而非胰岛B细胞自身免疫破坏）和治疗上均有不同。其危险因素包括老龄化、现代社会西方生活方式（体力活动减少、超级市场高热量方便食品可口可乐等）、身体肥胖。目前认为T2DM的发生、发展可分为4个阶段。

2.1遗传易感性多年来，通过一系列研究包括孪生子的发病共显性研究、家族聚集发病情况、高患病率人群患病情况调查以及有相同环境条件的不同种族发病情况调查，一致认为T2DM有较强的遗传倾向，但细节未明，普遍认为它还是一个单一疾病，可由多基因变异引起，在病因和表现型上均有异质性。临床上所见的T2DM病例可能是一个混合群。

此外，其发病也与环境因素有关，包括人口老龄化、营养因素、中心性肥胖（又称腹内型或内脏型肥胖），体力活动不足、都市化程度、子宫内环境以及应激、化学毒物等。子宫内营养环境不良可致胎儿体重不足，而低体重儿在成年后肥胖则易发生及胰岛素抵抗的机会大增。此外，“节约基因型（thriftygenotype）”学说认为，人类在进化、生存斗争中，逐渐形成“节约基因”，使人在食物不足的环境下，节约能量，以适应恶劣环境。当食物充足时，此基因继续起作用，过多能量规程使人肥胖，致胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗，成为诱发糖尿病的潜在因素之一。

2.2胰岛素抵抗和B细胞的功能缺陷胰岛素抵抗（IR）是指机体对一定量胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的一种现象。IR和胰岛素分泌缺陷（包括两者的相互作用）是，在普遍T2DM发病机制的两个要素，在不同患者两者的程度有差别，在同一患者的不同时候两者的程度也有波动，两者在T2DM发生前多年即已存在。IR可引起一系列后果，由于胰岛素对其靶组织的生理作用降低，胰岛素介导下骨骼肌、脂肪组织对葡萄糖的摄取、利用或储存的效力减弱，同时对肝葡萄糖输出（HGO）的抑制作用减弱，HGO增加，为克服这些缺陷，胰岛B细胞代偿性分泌更多胰岛素（高胰岛素血症），以维持糖代谢正常，但随着病情，仍然不能使血糖恢复正常的基础水平，最终导致高血糖。

另一变化是胰岛素分泌异常，正常人静脉注射葡萄糖所诱导的胰岛素分泌呈双峰，早期分泌高峰（第一相），出现在头10min，随后迅速下降，如继续维持滴注葡萄糖，在随后的90min逐渐形成第二个峰，胰岛素分泌率持续增长，达平顶后维持一段时间。T2DM患者胰岛素分泌反应缺陷，第一分泌相缺失或减弱，第二个胰岛素高峰延迟，并维持在较高则不能回复到基线水平，因而有些患者在此阶段可出现餐后低血糖。随着病情进展，血糖可逐渐升高。开始时，餐后高血糖刺激的胰岛素水平升高能使空腹血糖恢复正常，但随着胰岛素B细胞功能缺陷的发展，会发展为空腹高血糖。持续高血糖的刺激促进高胰岛素血症的发展，使胰岛素受体数目下降和（或）亲和力降低，加重胰岛素抵抗。也有一些病例，随着严重高血糖的发展，血胰岛素水平下降。胰岛素抵抗和B细胞功能缺陷哪一个为原发，以及基因缺陷在这种情况下的作用目前尚未明了。目前大多数认为IR已存在，但B细胞缺陷不能代偿时才出现T2DM。有研究指出，从血糖升高至出现临床症状的期间平均可长达7年，此期间对糖尿病的初级预防改变重要，生活方式改变、均衡饮食、提倡体力活动，改变不良环境因素均有助于延缓糖尿病的发生，降低患病率。

2.3IGT和IFGIGT（impairedglucosetolerance，糖耐量减低）是葡萄糖不耐受的一种类型，现普遍将其视为前期。IFG（impairedfastingglycaemia，暂译为空腹血糖调节受损）指一类非糖尿病性空腹高血糖，其血糖浓度高于正常，但低于糖尿病的诊断值（界定标准见诊断）。IGT和IFG两者均代表了正常葡萄糖稳态和糖尿病高血糖之间的中间代谢状态，表明其调节（或稳态）受损。两者有不同的患病率、发病机制和病理生理。正常空腹血糖的维持取决于有足量基础胰岛素分泌能力，以及肝对胰岛素足够的敏感性以控制肝葡萄糖输出（HGO），这些代谢机制异常则表现为IFG。在糖负荷（例如口服葡萄糖耐量试验OGTT）过程中，对碳水化合物吸收的正常反应是既要抑制HGO，又要加强肌肉和肝对葡萄糖的摄取，这需要胰岛素释放迅速增加，以及肝和肌肉对胰岛素有足够的敏感性。IGT与外周组织胰岛素抵抗有关，尤其在骨骼肌（餐后葡萄糖转移后的主要储存部位）。目前认为IGT和IFG均为发生糖尿病的危险因素，是发生心血管病的危险标志。

2.4临床糖尿病此期可无明显症状，或逐渐出现代谢紊乱症状群，或出现糖尿病并发症的表现，血糖肯定升高，并达到糖尿病的诊断标准。

3诊断

（1）1980年以来，国际上通用WHO的诊断标准，1997年美国糖尿病协会（ADA）提出修改糖尿病诊断标准的建议，1999年WHO专家委员会公布了协商性报告，1999年10月我国糖尿病学会采纳新的诊断标准。如下。①糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平≥11.1mmol/L（200mg/dl）；②空腹血浆葡萄糖（FPG）水平≥7.0mmol/L（126mg/dl）；③OGTT试验中，2hPG水平≥11.1mmol/L（200mg/dl）。（注：需再测一次，予以才能成立）。（2）儿童糖尿病诊断标准与成人相同。（3）新的诊断标准切点变动的主要依据是数个大组研究表明FPG≥7.0mmol/L时作为糖尿病特异性并发症的微血管病变的风险率明显增加，而且FPG和2hPG值在反映高血糖程度的危害性上较为一致。

目前诊断糖尿病值切点未能完全反映其病因以及临床后果之间的联系，“诊断糖尿病血糖值”只是选择性地反映微血管病变的风险，还没有从早期防治的观点把心血管病风险明确反映出来，因此，其诊断标准还会不断修改。

4治疗

理想的治疗目标是使血糖和糖化血红蛋白（HbAlc）正常，并且有效防治伴发疾病如高血压、高血脂，最终减少糖尿病急慢性并发症。目前糖尿病的治疗模式首先是饮食控制，然后1～3种口服降糖药，最后过渡到胰岛素治疗，但此时糖尿病患者已经历了相当长的高血糖时期。因此应考虑是否有必要对2型糖尿病患者尽早使用胰岛素治疗，以使患者的HbA1c尽早控制在正常水平。2型糖尿病是慢性进展性疾病，UKPDS表明治疗早期往往效果很好，但随着时间的延长，治疗效果越来越差，HbA1c水平越来越高［4］。其原因不是患者存在胰岛素抵抗或胰岛素敏感性下降，而是患者的胰岛B细胞功能随着时间的延长逐渐下降。在确诊糖尿病4～6年后，患者的胰岛B细胞功能剩余不足20%，此时便需要胰岛素替代治疗。无论何种原因导致的糖尿病，胰岛B细胞的功能紊乱在其发生和发展的自然病程中都起重要作用。在正常人，B细胞维持血糖波动在很窄范围内的能力非常强，当各种原因导致B细胞的功能下降，使之不能有效地控制血糖时，糖尿病就发生了。在糖尿病发生发展的过程中，B细胞功能的逐渐下降是高血糖逐渐发展的驱动力。与此相反，可以假设如B细胞功能得到恢复，糖尿病就可逆转到自然的早期阶段。

我们知道2型糖尿病大部分人有胰岛素抵抗，但是约有四分之一的人就从来没有过胰岛素抵抗，胰岛素缺乏应当是一个永恒的原则，经常要两个并举。但是，在医疗实践中，初诊时同时照顾了两者还不够，还应在随访中观察胰岛素抵抗、胰岛素缺乏对于血糖份额影响的演变。这种演变非常重要，因此在很短时间里，胰岛素抵抗和胰岛素分泌的缺乏对于血糖水平控制的作用发生了非常显著的变化，在刚开始几天胰岛素缺乏是为主的，到后来胰岛素缺乏，胰岛素抵抗都有，在最后只有加用改善胰岛素敏感性的药，血糖水平才可以控制到正常。B细胞功能在多大程度上是可逆的？胰岛素在恢复B细胞有多少价值？这方面国外和国内的专家都做了很多工作。1997年以色列的专家在新诊断的2型糖尿病病人血糖水平非常高的时候，就用胰岛素泵强化治疗，结果12例中9例不再服用任何降血糖药物血糖正常。平均有3年不需用药血糖水平控制正常。

我科对新收治的糖尿病病人10例，发病时间从2个月～3年不等，年龄38～60岁不等，HbA1c8%～11.6%，入院后均给予RRRN强化治疗3个月，初时胰岛素用量很大，随后出现低血糖，开始减量到停胰岛素，不用任何降血糖药物，目前达18个月，中国医生近来证明这种治疗使得第一时相胰岛素分泌恢复了。这是非常重要的一个发现。从这些实验里我们看到在血糖水平很高的初诊2型糖尿病病人胰岛素分泌很少，B细胞功能很差是事实。经一段时间的血糖良好控制以后，胰岛素分泌的大幅度增加，B细胞功能明显改善这也是一个事实。暂时休息，上述情况表明在高血糖的压力下，B细胞并没有死亡，他只是暂时休息，高血糖对它有强烈的毒害，但是它还顽强的活着，一旦我们驱除对它造成危害的时候，B细胞可能在很大程度上得到恢复。所以要尽快强化治疗，尽早消除高血糖对它的危害，创造一个使B细胞功能恢复的有利条件。

【参考文献】

1李光伟.对2型糖尿病B细胞功能衰竭和胰岛素治疗的思考.第三届诺和诺德论坛，2004，6-9.

2傅祖值.糖尿病，内科学，第6版.北京：人民卫生出版社，2005，787-814.

3纪立农.第二届诺和诺德论坛，2003，69-71.

4杨文英.国际内分泌代谢杂志，2006，26（3）：195-197.