胃食管反流病发病治疗

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【摘要】胃食管反流病（GERD）是消化系统常见?ERD的定义为异常的胃内容物（包括十二指肠内容物）反流入食管，产生症状并损伤食管黏膜。30%的GERD患者可产生严重的并发症，对生活质量有显著影响。人群中其发病率为10%，西方国家尤为多见。目前我国随着社会生活水平的不断提高GERD的发病呈上升趋势，近年来，随着临床研究不断深入，许多新技术的应用及抑酸剂、促动力剂的广泛使用，对GERD的认识及诊断方法有很大发展，疗效也显著改善。本文通过系统回顾近年来GERD的研究与实践，从而将胃食管反流病发病机制与治疗进展综述如下。

【关键词】胃食管反流病发病机制治疗进展

胃食管反流病（Gastroesophagealrefluxdisease,GERD）是由于胃、十二指肠内容物反流入食管引起反酸、反食、烧心等反流症状或组织损害。部分病人可伴有食管外症状，如反复发作的哮喘、慢性咳嗽、夜间睡眠呼吸暂停、非心源性胸痛、咽喉炎等。胃食管反流病包括内镜阴性的GERD和内镜阳性的GERD。内镜阳性的GERD是指胃镜下可看到食管黏膜充血、水肿，有食管黏膜破损的表现即反流性食管炎（Refluxesophagitis,RE）。约占GERD的2/3；内镜阴性的GERD指胃镜下食管黏膜正常的胃食管反流病，约占GERD的1/3。部分重度反流性食管炎可发展成为Barretts食管，后者为癌前病变。有研究提示［1］，非糜烂性胃食管反流病（non-erosiverefluxdisease,NERD）中有不典型症状和食管外症状的患者较RE高。另外，近年研究倾向认为［2］，NERD与RE并非疾病的不同阶段，而是两种独立的疾病，其发病机制也可能不同。流行病学调查发现，北京地区成年人胃食管反流典型症状（烧心和反酸、反食）的发生率为10.19%，上海地区成年人胃食管反流相关症状发生率为7.76%，据此推测两地区GERD的患病率为5.77%,反流性食管炎的患病率为1.92%［3］。

1发病机制

GERD是上消化道动力障碍性疾病，是抗反流的防御机制下降和反流物对食管黏膜的攻击作用增强，保护因子与攻击因子建立的动态平衡被打破所致。抗反流机制包括食管下端括约肌压力、食管的廓清能力、食管黏膜组织的抵抗力等，反流物包括胃内容物（包括胃酸、胃蛋白酶）和十二指肠液（包括胆汁、胰液）。

1.1抗反流的防御机制下降研究表明，下食管括约肌（LES）功能失调、食管的清除功能及组织抵抗力的下降在GERD的发生中起着重要作用，可表现为自由反流、用力性反流和反射性反流，分别由LES压力低下、胃排空延迟、腹内压升高使跨膈压增加、一过性LES松弛（TLESR）、食管体部收缩振幅下降引起反流。最近研究表明，TLESR是引起GERD的重要原因，而胃排空障碍、胃内压增加是TLESR增加的主要机制。Wong等［4］研究了中国人胃食管反流机制后发现，GERD患者与正常对照组的酸反流多数是由TLESR引起的。胃食管反流发生后，大部分反流物通过1～2次蠕动性收缩而迅速被清除，剩下的则由吞下的唾液缓慢地中和，故食管蠕动和唾液产生异常均可参与GERD的致病作用，Chrysos等［5］发现，GERD患者与正常对照组相比，LES静息压降低，食管蠕动幅度下降，食管转运延迟，而有咽下困难，严重食管炎和Barrett病史长的患者，食管运动功能更差，食管转运时间更长。许军英等［6］研究发现，48.6%的GERD有食管失蠕动和食管远端低幅蠕动。食管体部运动功能异常可见于NERD和不同程度的食管炎，而并不仅仅见于重度食管炎，表明食管体部运动功能异常是GERD的重要发病原因之一。GERD不仅可以有消化期的动力减缓，而且还有消化间期移行复合波（MMC）的异常，即MMCⅢ期明显减少，不能清除胃内容物和十二指肠反流物。临床上，RE仅发生于部分GERD患者中，有的反流症状典型，都不一定有明显食管组织损害。显示了食管组织抵抗力在防RE发生有重要地位。它包括上皮前、上皮和上皮后三部分屏障作用。当屏障功能受损时，即使在正常反流情况下，也可致食管炎。反之，当黏膜抵抗和修复能力较强时，对于病理性的反流内镜下也无食管炎的表现。但研究表明，GERD患者虽然内镜阴性，但电镜下可见食管黏膜细胞间隙增大。细胞间隙增大是评价GERD组织损害的可靠指标［7］。

1.2反流物的攻击作用GERD是一种酸相关疾病，一般认为酸是RE的重要致病因子，绝大多数GERD患者症状的发生与酸反流相关，但是酸单独却很少引起食管黏膜损害，常常在胃蛋白酶共同作用下引起损害。另外有研究表明，GERD时酸反流可正常，或常有酸反流，但胃酸分泌不一定增多，实际上是酸的错位。但仍有小部分患者症状与酸反流无关，抗酸治疗对比部分患者效果可能差。且长反流可能是导致食管炎症改变的重要因素。pH值监测阴性的食管炎患者可能存在混合型或胆汁反流［8］。GERD致病因子除了胃酸和胃蛋白酶外，多数反流还同时伴有十二指肠液的反流。自Bilitec2000年广泛应用以来，发现十二指肠内容物反流在GERD中有极高的发病率。BryanT.Green,J.BarryO’Connor［9］在24h酸接触时间极低的病人中，大多数的胃食管反流病症状并非是由于酸反流的研究中，通过回顾性研究了973次24hpH监测结果，并比较了5%的全部酸接触时间最低和最高的病人。在全部酸接触时间极低的病人中，仅有12%的症状（典型或不典型）与酸反流有关，而在全部酸接触时间极高的病人中，则有86%的症状与酸反流有关。在极低反流低症状指数组中年轻女性占多数。许国铭等通过动物研究发现，胃食管反流病的酸及胆汁混合反流占64.7%，单纯性酸反流和单纯性胆汁反流分别占23.5%和5.9%。胆酸尚是Barrett食管和食管腺癌发生的重要因素［10］。王瑞华等研究发现，在RE和BE患者酸和胆汁的共同反流在其机制中起着重要的作用，RE和BE患者24h食管pH值各项指标明显高于NERD和对照组，而24h食管胆汁检测的各项指标RE，BE组也明显高于NERD组和对照组。说明胆汁反流和酸反流的双重反流对RE、BE的发生发展起着重要作用，对食管黏膜更具损伤作用［11］。在酸性环境下，胃酸和胃蛋白酶是主要的攻击因子，在碱性环境下，胆盐和胰酶则成为主要的攻击因子。但胃酸能加重胆酸对黏膜的损害作用。

2治疗进展

改变生活方式是GERD治疗第一步，贯穿在整个治疗过程中。包括戒酒、茶、咖啡、可乐饮料，睡前勿进食，减肥，勿穿紧身衣服，抬高床头15～20cm，避免使用下列药物：钙离子阻滞剂、茶碱、安定、酚妥拉明、黄体酮。

2.1抑酸药GERD是一个酸相关性因子，GERD症状缓解和损伤黏膜愈合均高度依赖于胃酸控制［12］。一般将胃内pH=4作为鉴别反流胃液对食管黏膜有无侵袭力的分界点，pH<4的胃液含有活性胃蛋白酶，可引起反流症状，损伤黏膜，故提高胃内pH≥4是有效治疗GERD的关键，胃内pH>4时间的延长与GERD症状改善及炎症愈合有相关性，一般认为，治疗GERD时要求24hpH值维持在4以上的时间不少于18h［12］，通过抑制胃酸分泌，使反流液对食管黏膜上皮细胞的损害作用减少，从而减轻症状促进病变愈合。质子泵抑制剂（PPI）：是目前治疗胃食管反流病（GERD）最有效的药物之一，通过非竞争性不可逆的对抗作用，抑制壁细胞表面的H+，K+-ATP泵抑制胃酸分泌。正因为壁细胞在长时间空腹后进餐时胃酸分泌最活跃，故一般认为早餐前30min服用PPI效果最好。目前有5种PPI可供选择（奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、潘托拉唑、埃索美拉唑），国外有学者［13］对5241例经内镜证实糜烂性食管炎患者予埃索美拉唑40mg/d（早餐前30min）或兰索拉唑30mg/d（早餐前30min）治疗，8周后埃索美拉唑组食管炎愈合率92.6%，兰索拉唑组愈合率88.8%且服用埃索美拉唑第5天，胃内pH>4持续时间为14.0h，高于雷贝拉唑（12.1h）、奥美拉唑（11.8h）、兰索拉唑（11.3h）和泮托拉唑（10.1h），P<0.001。于是埃索美拉唑减少或消除食管酸暴露作用更为显著。埃索美拉唑是奥美拉唑的光学异构体，其作用机制类似奥美拉唑，埃索美拉唑比奥美拉唑的肝脏首过代谢更低，故其全身利用度更高，这意味着它在24h内对胃酸的抑制作用更持久、更有效，患者使用埃索美拉唑后胃内pH变异更小，临床上持续反应性更好［14］，PPI能同时抑制白天和夜间反流，对酸的抑制作用强且持续时间长。在一项比较研究中，兰索拉唑30mg/d，8周对中、重度GERD的愈合率为91%。而雷尼替丁300mg每天2次愈合率为66%。PPI对大剂量H2RA治疗无效的GERD也有效。说明RE达到治愈所需要的抑酸剂量和时间均大于消化性溃疡。H2受体拮抗剂（H2RA）：H2RA能非常有效地减少夜间酸的分泌，在PPI治疗的基础上加服H2受体拮抗剂可减少部分患者“夜间酸突破”。但在减少白天酸暴露作用不强，采用治疗溃疡的2倍剂量，3个月愈合率，雷尼替丁57%，法莫替丁58%。

2.2促动力药GERD是上消化道动力疾病，其治疗在理论上，首先应改善动力，增加LES张力，改善食管清除功能，增加胃排空。西沙必利是5-羟色胺第4受体（5-HT4）的激动剂，主要作用于消化道平滑肌的肌间神经丝的中间和末端神经元的受体，使胆碱能神经纤维末端释放乙酰胆碱，促进消化道的动力，加快胃的排空，对全胃肠道平滑肌均有促动力作用，能提高LES张力，促进食管蠕动和酸的清除，具有抗反流作用。许多文献介绍西沙必利可以有效地增强下食管括约肌的压力，促进食管收缩的幅度和推进收缩的强度，以及促进胃排空［15］。国内一项多中心研究表明西沙必利10mg，每日4次与雷尼替丁150mg，每日2次治疗8周，RE治愈率分别为62.8%和50%。其同类产品莫沙必利片（MosaprideCitrateTablets）是一种新型消化道动力药，能选择性的与肌间神经丛的5-HT4强效结合，促进其生理性释放乙酰胆碱，从而增强上消化道的动力与协调性。多潘立酮片为外周多巴胺受体阻滞剂，直接作用于胃肠壁，可增加食管下部括约肌张力，防止胃-食管反流，增强胃蠕动，促进胃排空，协调胃与十二指肠运动。彭加添等研究表明，枸橼酸莫沙必利片治疗反流性食管炎的疗效强于多潘立酮片，而与西沙必利片的疗效相当［16］。但西沙必利片在高敏病人中可出现QT间期延长或导致尖端扭转性室性心动过速。尽管枸橼酸莫沙必利片的结构也是相似的苯甲酰胺类，但没有与西沙必利片相似的导致尖端扭转性室性心动过速的电生理特性［17］。最近研究显示［18］，γ-氨基丁酸（GABAB）激动剂巴氯芬（baclofen）通过抑制迷走神经信号的传入、迷走神经中枢孤束核和背核间信号传递以及迷走神经信号的传出来降低的TLESR发生率，从而使GERD患者的胃食管反流次数显著减少。现已证实，巴氯芬是LES短时松弛的一种强力抑制剂，但因有很高的副作用发生率，难以作为常规用药。

2.3黏膜保护剂黏膜保护剂在食管停留短暂，对已受损的食管黏膜的直接保护作用尚不清楚，硫糖铝之所以能减轻反流症状而用于治疗反流性食管炎可能由于硫糖铝与糜烂、溃疡面上带正电荷的蛋白结合，形成一层带电荷的屏障，这层屏障还能吸附胆盐、胃蛋白酶及胃酸，阻止黏膜被消化［19］。此外，当应用抑酸药及促动力药后症状仍不缓解，应考虑是否存在十二指肠胃反流，可给予铝碳酸镁治疗。铝碳酸镁可结合胃内胆汁，又可中和胃酸，不影响胃酸分泌，可减少胆盐及胃酸对食管黏膜损害，服用后症状迅速改善。

2.4抗Hp与PPIHp与GERD的关系并不明确。有研究发现Hp和GERD患者对PPI的敏感性之间存在重要的相互作用，即Hp阴性GERD患者用一般PPI剂量对酸控制是不够的。所以，治疗GERD应考虑是否有Hp感染。还有学者指出，Hp感染能预防GERD，根除Hp则引起GERD。相反，新近瑞士学者的研究结果表明，Hp感染与GERD复发呈正相关，根除Hp有助于延长患者缓解期。因此，对长期服用PPI治疗的Hp阳性GERD患者是否给予治疗。目前尚缺乏结论性的证据，还需要更多的研究［20］。

2.5抗反流方案选择对轻度患者，可酌情选用抗酸剂、盖胃平、促动力剂或H2RA；对中度患者，选用H2RA或促动力剂，必要时加大剂量或联合使用。对重度患者，常选用PPI，如洛赛克、兰索拉唑等，常能获得满意的疗效。目前提出采用阶梯疗法，可应用一步到位，即一开始用PPI，为时2～3个月，治愈和控制反流后，再下梯治疗，减少剂量或改成H2RA促动力剂；或开始治疗时采用上梯治疗（stepup），选用一般治疗、抗酸剂，必要时升级到H2RA、促动力剂或合用，如仍无效，则采用PPI抑酸治疗。一般而言，对重度的反流性食管炎和症状严重者，可以用一步到位治疗。对较轻度的患者，可以采用上梯治疗［21］。

GERD的维持治疗已经成为关注的课题。多数病例停用半年后，反流性食管炎复发。因而，强调应进行维持治疗。预测复发因素包括：（1）初发为重度RE；（2）初发症状重；（3）愈合期症状持续存在；（4）有重度的潜在性机械性异常。酌情应用H2RA和促动力剂或PPI。

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