试析重型肝炎治疗
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摘要：妊娠合并重症肝炎，是我国孕产妇死亡的主要原因之一，长期以来，重症肝炎因其病情重、进展快、预后差而一直是肝病领域亟待解决的难题。由于妊娠、分娩和肝炎的相互影响，使得妊娠合并重症肝炎时病情和治疗更加复杂，短期内可出现多种器官功能障碍等并发症，母婴死亡率极高。妊娠期如何早期识别重症肝炎及时诊断，从而给予恰当的治疗和产科处理非常重要。本文就妊娠合并重症肝炎的诊断及治疗作一综述。
重型肝炎概念、名称不一，国内亦称重症肝炎，国外称暴发型肝炎，还因原因不同提出急性肝衰竭、暴发性肝衰竭等概念[1]，是短期内大量肝细胞坏死或严重变性致肝功能衰竭的一类综合征，主要表现为黄疸、凝血功能障碍等。与慢性肝衰竭不同，重型肝炎无肝硬化病史，亦可无肝性脑病发生[2]。该病特点为多数发病急、病情进展快、而严重、症状复杂、短期内即可出现多种并发症：凝血功能障碍、感染、肝肾综合征、肝性脑病、中毒性鼓肠、水电解质紊乱等。病死率高达43%－80%，是我国孕产妇死亡的主要原因之一，但潜在可逆转[3]。在我国，重型肝炎主要由病毒感染引起，其次为药物性肝炎、自身免疫性肝炎等[4]。妊娠合并病毒性肝炎的发病率约为0.025％～0.08％，而妊娠晚期的发病率较高，更容易进展为重症肝炎。
1妊娠合并重症肝炎诊断
重症肝炎是病毒性肝炎的一种严重的临床类型，常伴有全身微循环障碍、代谢紊乱，易并发多器官功能衰竭。诊断标准仍按1995年5月北京第五次全国传染病寄生虫学术会议讨论修订的病毒性肝炎诊断标准中有关重型肝炎的诊断标准[5]。
1.1肝功能的评估指标[6]
1.1.1肝脏炎症和坏死指标主要指丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）。ALT是反映急性肝功能损害的最敏感的指标。
1.1.2淤胆指标主要是血清胆红素、碱性磷酸酶（AKP）及Y－谷氨酰胺转肽酶（Y－GT）等。血清胆红素水平升高是肝细胞泌胆功能的敏感指标[7]，间接胆红素和总胆红素升高会出现黄疸或黄疸加重。胆道梗阻时AKP明显升高。
1.1.3肝脏合成与分泌功能的指标主要是指白蛋白（ALB）、前白蛋白（PA）、维生素A结合蛋白（RBP）、凝血酶原（PT）和血清胆碱脂酶（CHE）、血清总胆汁酸（TBA）。ALB的高低是反映肝脏合成代谢功能和储备功能的重要指标之一，以及预后判断的指标,(ALB)半衰期为2～3周，故而其反映肝脏合成功能相对比较缓慢。PA和CEH半衰期分别为1.9d和10.0d能敏感地反映肝脏合成功能。RBP亦是反映肝脏合成功能较为敏感的指标。凝血酶原半衰期为2d。在反映肝细胞功能急性损伤方面，PT要早、优于ALB，在估计凝血功能方面要优于出、凝血时间和血小板记数，是预测肝功能不全者手术危险的良好指标。PT的延长与肝病的严重程度相一致，当PT超过正常对照4～6s时已表示严重的肝脏损害。
1.2妊娠合并重症肝炎诊断是一种严重的临床综合征，常伴有全身微循环障碍、血液生化代谢紊乱，易并发多器官功能衰竭[8]。其特点是起病急剧，中毒症状明显，黄疸严重。妊娠合并重症肝炎的诊断要点[9]：
1.2.1黄疸迅速加深，一周内血清胆红素≥171μmol/L（10mg/dl），或每日升高≥17.1μmol/L（1mg/dl）[10]；
1.2.2肝进行性缩小，有肝臭气味；
1.2.3中毒性鼓肠，出现腹水，出现严重的消化道症状（食欲减退、乏力、频繁呕吐）；
1.2.4迅速出现精神神经症状（嗜睡、烦躁不安、神志不清、昏迷），即肝性脑病表现；
1.2.5肝功能严重损害，全身有出血倾向，凝血酶原时间明显延长，较正常值延长0.5～1倍甚或更长，PTA＜40%。酶胆分离，白球比值倒置。
1.2.6急性肾功能衰竭，即肝肾综合征。
1.3妊娠合并重症肝炎并发DIC的诊断要点①血小板≤50×109/L（50000/mm3）；②凝血酶原时间较正常延长1倍以上；③纤维蛋白原≤1.25g/L（125mg/dl）；④鱼精蛋白副凝（3P）试验或乙醇胶试验阳性。
2妊娠合并重症肝炎高病死率原因[4]
病情复杂，末能早期识别;产科处理不当：尤其是不规范产科处理将进一步加重病情，造成患者不可逆转的病情恶化，甚至直接导致患者死亡。分娩是妊娠合并重症肝炎患者病情急剧变化的转折点，分娩后往往出现病情短期内加重。恰当的产科处理可以减轻产后病情加重的程度，改善妊娠合并重症肝炎患者的预后。
3妊娠合并重症肝炎处理[5][11]
妊娠合并重症肝炎迄今尚无特效治疗，目前主张早期诊断、联合相关科室积极给予及时有效的综合治疗、及时终止妊娠、积极防治并发症。
3.1.1基础疗法绝对卧床休息，专人护理，正确记录血压、呼吸、脉搏及出入水量；予以低脂肪、低蛋白（≤20g/d,或每天＜0.5g/kg）、高糖类流汁或半流汁饮食，保证热能为6276kJ/d（1500kcal/d），并予以大量维生素。
3.1.2综合治疗①保证足够的热量补充维生素B、C、K和辅酶A，纠正水电解质紊乱，肾功能不全者须适当限制入量避免增加心、肾负担，一般可参考24h尿量加1000ml补给。10%门冬氨酸钾镁40ml溶于10%葡萄糖液250ml中，静脉缓滴。每日交替使用新冰冻血浆200～400ml和白蛋白10～20g，以改善低蛋白血症，同时补充凝血因子，促进血管内皮细胞的修复。加强肝脏解毒功能以清除体内毒素，可用还原型谷胱甘肽0.6～1.2g/d静脉滴注。
②严防出血产前使用血液制品积极纠正凝血功能障碍是关键。凝血酶原复合物富含凝血因子，一次可输注400～800U，纤维蛋白原可补充3～6g/d，冷沉淀6～12U/d。产后输温鲜血600～800ml，以增加凝血因子，纠正贫血，有利防止肝细胞坏死和降低脑水肿的发生。产后加强宫缩。
③预防肾功能衰竭、防止肝肾综合征严重肝损害可继发肾功能衰竭，应注意水电解质的平衡维持足够的血容量，避免肾血流量的减少。尿少者及时利尿，可静脉注射大剂量速尿，每次60～80mg，必要时2～4h重复1次，若仍无效，及时予以血液透析[12]。
④肝性脑病的防治降血氨：偏碱中毒时，可选用精氨酶每日10～20mg加入葡萄糖液中静脉滴注，偏酸中毒时，选用乙酰谷氨酰胺每日0.6g加入葡萄糖液中静脉滴注；减少肠道氨和内毒素的吸收：可用培菲康或整肠生等含有双歧杆菌、乳酸杆菌和肠链球菌的制剂，抑制肠道中氨和产内毒素细菌的生长，减少氨及内毒素从肠道吸收；还可用乳果糖每日2～3次，每次10～30ml。剖宫产术前，病情允许时，术前可灌肠（生理盐水100ml、杜秘克30ml、氟哌酸1g）[4]。输注14氨基酸－800，250ml加等量10%葡萄糖每分钟不超过3ml，每日2次或支链氨基酸－3H注射液250ml，静脉滴注，每日1～2次，可促进肝脏细胞增生和肝功能恢复[13]。
⑤肝刺激生长因子促肝细胞生长素（PHCF）80～100mg,加入10%葡萄糖100ml滴注，可刺激肝细胞DNA合成，促进肝细胞再生；胎肝细胞悬液200ml，静脉滴注，每日或隔日一次，可用3～5次，能收到极好效果。此亦可称为胎肝细胞移植。
⑥人工肝辅助支持系统（ALSS）治疗[12,14]可于产后72h进行。
⑦抗病毒治疗：孕晚期HBV阳性者可予拉米夫定（LAM）或替比夫定抗病毒治疗；孕晚期LAM抗病毒治疗，不仅可以缓解肝脏病变，而且能够有效阻断HBV宫内感染[11]；且LAM对胎儿是安全的。
⑧抗感染：无论有无感染征象，均应予以对肝肾功能影响最小的广谱抗生素。抗G－杆菌、厌氧菌抗生素；丙种球蛋白。不宜应用经肾脏消除的药物，避免病情发展加速肝肾综合征的发生，肝功能不全者如何选择药物，具体见参考文献[15,16]。
3.2产科处理
3.2.1妊娠早期应在积极治疗情况下，待病情稳定后可施行人工流产术。
3.2.2妊娠中期以保肝治疗而不宜贸然行引产术，但经积极治疗病情无好转者于支持治疗后可引产，依沙吖啶引产效果优于水囊引产，对肝功能影响不大[11]。
3.2.3妊娠晚期妊娠期肝脏负担较非孕期为重，一旦发生肝功能衰竭，病情常更凶险，选择恰当机会终止妊娠可提高抢救孕产妇的成功率。一旦确诊，应于积极综合治疗后采取剖宫产终止妊娠，以提高母婴成活率。
3.2.4分娩与产褥期必须注意以下三个方面，重点在防止DIC的发生，而产科处理尤为关键重要。处理要点如下：
①产前及时综合治疗，特别是足量补充凝血因子，重症肝炎患者肝脏凝血因子合成减少，出血、凝血时间明显延长，分娩时必然影响子宫胎盘剥离面的止血功能，引起产后大出血，进一步消耗凝血因子，发生DIC，加重肝脏的损害，预后极差。因此在分娩前尽早纠正凝血功能障碍是防止产时、产后大出血、DIC的关键。
②终止妊娠时机：晚期妊娠合并重症肝炎，多数学者主张积极治疗补充凝血因子，纠正低蛋白血症24～48h后行剖宫产，然而肝衰竭患者的肝脏已经不能合成主要的凝血因子，而补充的各种凝血因子将随着机体的代谢而不断消耗掉；不少情况患者入院24～48h内就分娩，所以，既要及时纠正凝血功能障碍，又要在凝血功能得到改善的情况下及时剖宫产；妊娠合并重症肝炎，肝脏损害进展快，通常妊娠末终止前，其病情难以有根本的改善，因此一旦确诊，在尽快补充足量凝血因子，补充血浆、白蛋白，只要入院时产程未进入活跃期即可行剖宫；活跃期后术前准备充分者仍主张剖宫产。
③主动干预分娩：妊娠晚期合并重症肝炎患者体内蛋白合成障碍之低蛋白血症、肝性脑病易发生子宫收缩乏力，产程中对宫缩的痛感不敏感，患者感觉腹痛时已进入活跃期，第二产程无法用力屏气，即使行产钳或儿头吸引产，仍容易发生宫缩乏力、胎盘滞留，产后大出血凶猛，很快出现DIC，抢救困难，往往第三产程还没有完成就死亡。所以多数学者主张重症肝炎尽量创造条件剖宫产。
从产科角度观察胎儿有无头盆不称，产程虽然进展良好，亦应适当缩短第二产程而行产钳助产，有利减少产妇的体力消耗及减少新生儿窒息。
剖宫产麻醉方式的选择：可选用硬膜外麻醉[17]，当血小板≤60×109/L（60000/mm3）、凝血酶原时间大于正常值1.5倍的情况下，应选择气管内全身麻醉；术中术后避免使用镇静药[10,12]。
3.3并发DIC之处理
妊娠晚期合并重症肝炎、DIC的处理与非孕期时的处理相似，重点在防止DIC的发生，而产科处理尤为关键重要[18]。根据产科特点，在无产兆而发生DIC时，可用肝素，首次剂量为25mg（3125IU）加5%葡萄糖液100ml，静脉滴注（一般在30分钟左右滴完），之后再用25mg加5%葡萄液200ml，静脉缓滴。以后再根据化验结果决定肝素的应用剂量。如已临产或在产后24小时之内发生DIC者，应以输温鲜血、冻干血浆等为主，而不宜贸然使用肝素，因为此时已有严重的凝血因子缺乏；有学者主张在输入新鲜血的同时用肝素25mg缓慢滴注，以后隔4～6h视试管法凝血时间及病情变化继续给药。应用得当，可使病情迅速逆转[19]。
4妊娠合并重症肝炎的防治
早期识别与及时转运：婚前、孕早期体检及时发现肝炎病毒携带，加强围产保健，提高医护人员认识，做到早期识别与及时转运，对降低妊娠合并重症肝炎病死率有非常重要的意义。孕期定期检查肝功能，特别是肝炎病毒感染者受孕，更应该进一步检测病毒载量，以估计是否可以继续妊娠；孕期更容易进展重症肝炎；有重症肝炎倾向的孕妇，必须在产前及时转送到有相应抢救条件并具有一定经验的医院救治。延迟转运，尤其是在分娩后才转院者，将影响救治效果，病死率明显增加。
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