脑梗死溶栓治疗探讨
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1.溶栓治疗的时间窗[3]缺血脑构造的病理毁伤呈渐进性生长,因此溶栓机遇偶然间限度，即时间窗。Astrup即是1981年提有缺血半暗带理论为时间窗的存在提供了理论基矗该理论以为缺血半暗带和中心坏死区是一个动态的病理生理转化历程，如果能实时规复血供，缺血半暗区的大部分脑细胞可以制止缺血性坏死。但时间窗照旧现在国内外学术界争论的焦点，至今不能统一。近来应用核磁扫描成像（MRI）和正电子发射断层扫描（PET）等研究以为3-6小时内溶栓治疗黑白常有用的[1]。
静脉溶栓时间窗为6小时；PROACTⅡ（ProlyseinAcuteCerebralThromboembolismⅡ）试验计划动脉内溶栓时间窗为6小时。比力上述试验效果发明:时间窗为6小时的溶栓出血率略高于3小时，但无显着性差异。差异个体对缺血的耐受本事差异，故时间窗有个体差异[4]。现在以为，颈动脉脑梗死动脉溶栓治疗的时间窗为3-6小时；基底节动脉、大脑后循环的梗死和侧枝循环较好的前循环梗死可以适当延伸时间窗[5，6]。Hill指出：“时间即是大脑，时间即是生命。”
2.溶栓治疗的重要要领
2.1静脉溶栓[7]静脉推注或静脉滴注照旧现在国内外应用最普遍的溶栓要领。静脉溶栓要求的技能配置简略、方便快捷、操作技能容易掌握、创伤相对较孝可在短时间内完成、用度较低、患者易于继承。但静脉溶栓用药剂量较大，对纤溶体系影响大，出血较多，尤其对大血管的血栓溶栓效果较差，再通率较低，比力适当弥散性微血栓的溶栓。2.2动脉内溶栓治疗2.2.1超选择性动脉内溶栓治疗：动脉溶栓的一样平常要领是采用Seldinger技能穿刺股动脉或颈动脉，借助DSA图像示踪，将微导管导航进入脑血管，可举行超选择性动脉内溶栓治疗[1][5]。大脑中动脉是高度特异性的、易形成血栓栓塞的部位，在脑梗发作6小时内施举措脉内溶栓，能够在脑构造不行逆性毁伤之前对缺血性脑构造举行缺血再贯注，从而改进脑梗的预后[1][8]。超选择性动脉内溶栓治疗用药剂量孝局部药物浓度高、溶栓效果确切、再通时间短、对纤溶体系影响孝时间窗长，较为适当大血管的单一血栓或少量血块的栓塞以及术后暂不适宜静脉溶栓的患者[6][7]。但动脉溶栓需要DSA等昂贵的检查配置、操作庞大、耗时长、需训练有素的加入和神经专科医师的配合，这使得动脉溶栓难以在更多医院开展，以致许多切合条件的病人也不能实时被施举措脉溶栓治疗[6][7]。近来几年的研究证明脑梗死动脉内溶栓较静脉内溶栓的血管再通率高，为55-78%。凭据RejaneC[6]等对1988年至2002年的27个动脉溶栓试验的总结（其中包括852例动脉溶栓患者和100例比力患者），再通率较高为72.2%，殒命率较低（27.2%:40%），症状性颅内出血率略高（9.5%:9.3%）。结论以为：脑梗死动脉溶栓的临床疗效显着。动脉溶栓组较比力组有较好的预后，再通率较高(72.2%)；殒命率较低（27.2%:40%）。2.2.2动脉溶栓辅以机器性的血栓破碎术[9][10]：外洋最新研究的动脉溶栓资助血管内机器性装置，在注入溶栓剂的同时实验机器性血栓破碎术，并把溶解的血栓抽吸出来。搪塞病情紧张即NIHSS（NationalInstitutesofHealthStrokeScale）评分≥16，时间窗凌驾3小时，近期有过大手术史，不适当静脉溶栓，脑CT表现大脑中动脉的窒息面积小于1/3的病例，可以思量用动脉溶栓，如血管欠亨可以再辅以机器性血栓破碎的要领。用Reteplase，以1U/5min的速率动脉内注入，最大剂量4U。当输入2U后，如果仍然有部分阻塞或完全阻塞的，开始施行机器性血栓破碎术，并凭据溶栓的效果思量是否增长剂量。这种要领可以增长脑梗的再通率和临床治疗效果。重要利益是溶栓药的剂量小，脑出血的伤害性低落。Barnwell等动脉输入UK辅以机器性的血栓破碎术的研究效果以为，69%的病人48小时NIHSS评分低落4分以上，Ringer等动脉溶栓术后辅以血管扩张术研究效果30天的NIHSS评分均匀低落7.0±14.2。Yonyama等在动脉溶栓后辅以血管扩张术可以前进再通率，没有脑出血孕育发生，还可以激活人体内在的溶栓体系，尤其是受累血管的长途部位。2.2.3动、静脉团结溶栓[4][11]：由于静脉溶栓对颈动脉或大脑中动脉等大血管梗死的再通率较低，现在主张选择动脉内溶栓，但动脉内溶栓的操作庞大，耗时较长，以致会在操作中错过最佳溶栓时间窗。近来EMSBridging（EmergencyManagementofStrokeBridging）试验计划溶栓方案为动、静团结溶栓治疗与单独动脉溶栓比力。即病人颈动脉或大脑中动脉脑梗死后，先用rtPA（0.6mg/kg）静脉滴注，若病人症状无显着改进，行MRI扫描确定有梗死异常转变之后，再行血管造影找到血栓阻塞的部位，随后应用rtPA（0.3mg/kg）或Pro-UK（750,000U）进举措脉溶栓。该试验入选病人17例，血管造影TIMI3级开通为6/11，比力组为1/10；颅内出血率为4.4%，低于NINDS临床试验报道的出血率。Robert等1998年9月到1999年在EMSBridging试验之后计划消息脉团结溶栓试验方案为消息脉的rtPA给药的总剂量为0.9mg/kg，首先静脉溶栓以0.6mg/kg盘算，先静脉推注总量的15%，剩余的剂量（85%）在30分钟内静滴；随后的局部动脉溶栓用rtPA0.3mg/kg或24mg（微导管动脉先给药2-5mg，然后以10mg/h的速率推药，2小时内完成）。入选20个病情较重NIHSS评分为13-31颈动脉梗死的病人。效果有65%的病人MRS（ModifiedRankinScale）评分为0-2（注：<2分为有轻细或无神经功效停滞），1例因孕育发生颅内出血而殒命。效果评释，短时间内用消息脉溶栓（IV/IA）治疗急性颈内动脉梗死可以前进血管再通率，但还需要进一步的临床试验来探索和证实。2.3溶栓团结血管内超声波治疗[10]近来外洋文献报道引用血管内超声波配合动脉溶栓或静脉溶栓治疗急性脑梗死，开真个效果表现这种团结治疗可以加快血栓溶解和实现脑缺血再贯注。成为一项新的研究偏向，值得进一步大规模的临床试验来证实。3.溶栓药物现有的溶栓药物都是议决激活人体内在纤溶体系而起作用，随着溶栓药物研究的不停希望，已经或正在开发的第二代以致第三代具有纤维卵白特异性更强的溶栓药物，为急性脑梗死的溶栓治疗带来了新盼望，以下扼要先容现在国内外用于脑梗死溶栓治疗的药物3.1尿激酶（UK）尿激酶（UK）是现在国内溶栓最常用的溶栓药物，它是一种卵白水解酶，呈双链型。既可裂解血栓外貌的纤维卵白，又可裂解游离于血液中的纤维卵白，破坏凝血体系，在临床上出血并发症较多。我国“九五”攻关课题“急性脑梗死（6h以内）的静脉溶栓治疗”的第二阶段为多中心、随机、双盲、慰藉剂比力的临床研究[12]，评价国产尿激酶（UK）治疗超早期急性脑梗死的疗效。天下51个中心，入选511例病人，465例切合条件进入疗效阐发，分A、B、C三组。其中A组为治疗组，用UK150万U溶于100-200ml生理盐水静脉滴注；B组，为治疗组，用UK100万U，用法同前；C组，为慰藉剂生理盐水100-200ml滴注。试验效果，（1）采用欧洲卒中量表（ESS），A、B两组溶栓后的ESS分值迅速增长，至90d时差异最显着，与比力组成显着差异（P=0.02）；（2）脑出血孕育发生率，A组21/155(13.55%)，B组14/162(8.65%)，C组10/148(6.76%)；（3）殒命率：A组16例(9.14%);B组19例(10.73%)；C组10例(6.10%)；（4）致残率：将ESS得分＜50分定为残疾，则3个月后（90d）的致残率分别为，A组7例(5.34%)，B组9例(6.57%)，C组18例(14.06%)，三组间差异显着（P=0.034）。因此，“采用人尿提取的尿激酶作为急性脑梗死的静脉溶栓治疗是有用的，用量以150万U优于100万U，如果严酷掌握顺应征，该疗法相对较为清静”[12]。3.2链激酶(SK)SK是从C组β溶血性链球菌作育历程中孕育发生，它不直接激活纤溶酶原，而是议决形成1:1的SK纤维卵白溶解原复合物再使纤溶酶原转化为纤溶酶，SK因其具有抗原性。外洋多个研究中心曾用SK举行脑梗死急性期治疗，其中意大利、欧洲和澳大利亚等试验组[13]，分别选取622例、310例和340例患者，均在发病4-6h内，静脉赐与SK1.5MIU，部分病例合并使用肝素或阿斯匹林；效果表现，治疗组较比力组症状无显着改进，而脑出血的孕育发生率和病死率却显着高于比力组。因此SK不宜用于脑梗死的溶栓治疗。美国心脏学会和神经学会照料委员会对急性缺血性脑梗死的治疗提倡中不推荐SK溶栓，国内的经验亦云云。3.3重组构造型纤溶酶原激活剂（rtPA）tPA由血管内皮细胞孕育发生的，它可以激活纤溶酶原进而促进纤维卵白的降解，是特异性的纤维卵白溶解剂。rtPA有Alteplase和Retavase两种，Alteplase是用重组技能从哺乳动物细胞中提取出来的，而Retavase是用重组技能从大肠杆菌中提取出来的。二者相比，后者与纤维卵白有较弱的亲和力[7]。NINDS于1995年完成用t-PA静脉内溶栓与慰藉剂比力试验，治疗发病在3小时内的急性脑梗死，随机入组624例病人。临床方案:tPA0.9mg/kg（最大90mg）10%剂量推注，余量60分钟内静脉点滴。试验效果以为，只管tPA溶栓治疗在36小时内的颅内出血为高达6.4%，但搪塞3-12个月的神经体系功效规复非常显着。NINDS以为rtPA对大多数脑梗死病人有作用，包括NIHSS评分大于20的病人，但只管评分高的病人当时的溶栓效果可能较好，然而远期疗效较差。NIHSS评分大于20的脑梗死病人3个月内殒命率为48%，另外21%有较紧张的神经功效停滞（MRS评分为4或5）。同时NINDS试验研究以为越早期溶栓，疗效越好，脑梗发作后3小时静脉内输入rtPA有较好的预后，但凌驾3小时静脉内输入没有显着的上风，而且对那些大血管阻塞的静脉内溶栓也没有多大资助[14]。正是凭据该项试验效果，美国FDA于1996年正式答应tPA用于症状发作后3小时内脑梗死的静脉溶栓治疗药物，剂量为0.9mg/kg最大剂量为90mg。[15]3.4重组单链型尿激酶原（rpro-UK）重组尿激酶原（rpro-UK）[16]是由411个氨基酸残基组成的单链尿激酶型纤溶酶原激活剂，能特异地与血栓部位的纤维卵白团结，并被血栓部位存在的微量纤溶酶限定性水解成双链尿激酶而出现活性，后者再将血栓吸附的纤溶酶原转化成纤溶酶。议决一连串的酶促应声，rpro-UK的活性大大增长，引起血栓局部的纤溶征象，而对满身纤溶体系活性影响较小，其特别的血栓埋头性可淘汰满身出血和脑出血，尿激酶原有抗血小板聚集功效可警备溶栓后再梗的形成。PROACTII计划随机、比力、多中心临床试验，在美国和加拿大45个中心举行[17]。试验选择发病6小时以内大脑中动脉梗死的病人，随机进入动脉内用rproUK6mg溶栓，并团结静脉用肝素治疗组，和单独静脉用肝素比力组。血管造影选择了180个病人，121人继承rpro-UK9mg动脉内溶栓加静脉肝素治疗，59个病人进入比力组。实验效果评判治疗组和比力组90天后的MRS评分0-2分（说明有轻细或无神经功效停滞）为40%:25%；血管造影再通率（2小时TIMI2-3级）为66%:18%；殒命率为25%:27%；24小时颅内出血率为10%:1.8%。PROACTII试验组得出结论以为，只管用rpro-UK动脉内溶栓治疗发病6小时内的大脑中动脉阻塞病人时，增长了早期症状性颅内出血的几率，但显着前进了溶栓后90天的临床疗效。4.结语溶栓治疗虽然生长多年，但现在只有不到3-5%的脑梗死病人能够得到溶栓治疗，大多数病人因延误凌驾时期窗而错过最佳治疗机遇。为了让更多的脑梗死患者能够在最短的时间内实验溶栓治疗，除了研制更高效特异的溶栓药物和先进的溶栓要领外，另外还需要解决的是：作育大量训练有素的神经科医生；对宽大民众举行脑卒中知识的教诲普遍；尤其是创建与快速抢救转运中心相助，搜集神经、放射、加入、照顾护士、全愈等为一体的脑卒中单元模式[1]。只有这样才气更普遍的开展脑梗死溶栓治疗，救济更多的患者。参考文献1.TreibJ,GrauerMT,WoessnerR,etal.Treatmentofstrokeonanintensivestrokeunit:anovelconcept.IntensiveCareMed,2000,26:1598-1611.2.LewandowskiCA,FrankelM,TomasTA,binedIntravenousandIntra-Arterialr-TPAVersusIntra-ArterialTherapyofAcuteIschemicStrokeEmergencyManagementofStroke(EMS)BridgingTrial.Stroke,1999,30:2598-2605.3.贺茂林,陈清棠.急性脑梗死的溶栓治疗时间窗及病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