急性冠脉综合征治疗探讨
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黄震华(上海第二医科大学隶属第九人民医院心血管病研究室,上海200011)[择要]预防动脉粥样硬化斑块破碎是预防急性冠脉综合征的最重要手段。动脉粥样硬化斑块破碎有其内在的和外在的因素。3羟基3甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶克制药、过氧化物酶体增殖激活受体α激动药、血管紧急肽转换酶(ACE)克制药、抗熏染药物等是现在预防急性冠脉综合征的重要治疗要领。1991年BADIMAN提出急性冠脉综合征看法。凭据这一看法,当心定型心绞痛作为一类,把不稳固型心绞痛、非Q波型心肌梗死、Q波型心肌梗死归为另一类,称之为急性冠脉综合征。急性冠脉综合征看法的提出具有极其重要的意义,是连年来心血管领域内重猛希望之一。急性冠脉综合征看法的提出和急性冠脉综合征诊断治疗上的前进在理论和实践上都具有重要意义。本文对急性冠脉综合征的预防上的新希望作一综述。急性冠脉综合征的病因当动脉粥样硬化斑块破碎后,使血管内皮下胶原构造袒露,随之孕育发生血小板粘附聚集和血栓形成,造成冠状动脉壅闭。由于壅闭水温和机体代偿的差异,孕育发生了差异的效果。冠状动脉被不完全壅闭时,引起不稳固型心绞痛。冠状动脉被完全壅闭或险些完全壅闭,但伴有体内早期自动溶栓或伴有充实的侧支循环等时,引起非Q波型心肌梗死;而不伴有体内早期自动溶栓或不伴有充实的侧支循环等时,则引起Q波型心肌梗死。由此可见,冠状动脉内存在动脉粥样硬化斑块是引起急性冠脉综合征的基础缘故原由,而斑块破碎是引起急性冠脉综合征的直接缘故原由。预防动脉粥样硬化斑块破碎是预防急性冠脉综合征的最重要手段。成熟的动脉粥样硬化斑块重要由2部分组成:(1)较牢固的重要由胶原组成的纤维帽,约占动脉粥样硬化斑块的70%,可稳固斑块,使之不易破碎。(2)富含脂质的浓重状的粥样物质,无胶原构造、无血管、很少细胞因素。它重要是由巨噬细胞吞噬大量脂质[重要因素为低密度脂卵白(lowdensitylipoprotein,LDL)]后,其溶酶体破碎,使细胞自身溶解所引起。动脉粥样硬化斑块是否破碎取决于内在因素和促发因素2个因素。1内在因素1.1动脉粥样硬化斑块巨细及其组成因素粥样物质在斑块中所占比例越大,斑块越易破碎。动脉粥样硬化斑块破碎还与其中所含脂质因素有关。当粥样物质中脂质以胆固醇酯情势存在时(在体温下呈液状),斑块容易破碎。而当粥样物质中脂质以胆固醇结晶情势存在时(在体温下呈胶冻状),斑块不易破碎。1.2纤维帽纤维帽的厚度、强度及其胶原构造含量几多搪塞警备动脉粥样硬化斑块破碎至关重要。纤维帽越厚,强度越大,所含胶原构造越多,斑块越不易破碎[1]。正常纤维帽中含有一种胶原合成细胞,可不停增补新的胶原构造。当该细胞缺乏时,动脉粥样硬化斑块易于破碎。胶原构造量的几多还与斑块处平滑肌细胞的量有关[2]。炎症历程可使平滑肌细胞凋亡,使胶原合成淘汰。当纤维帽大量钙化时,纤维帽的僵硬度增长,也使动脉粥样硬化斑块易于破碎。1.3炎症和细胞浸润炎症和细胞浸润是促使动脉粥样硬化斑块破碎的最重要因素。现在已知,纤维帽并非是静止的和一成稳固的,而是不停地履历偏重谈判代谢活动[3]。炎症介质可调治胶原的合成和降解历程,使其平衡孕育发生厘革。γ滋扰素可克制平滑肌细胞合成间质胶原。炎症时细胞液可使降解血管细胞外基质的酶表达增长。基质金属卵白酶如间质胶原酶和胶酶可使胶原降解,使纤维帽变弱。细胞浸润时巨噬细胞可议决排泄卵白溶解酶使细胞外基质降解,纤维帽变弱[4]。近来研究评释由炎症介质调治的细胞自溶酶可使弹性卵白变弱,也使纤维帽变弱[5]。在炎症介质和氧化的脂卵白的作用下,内皮细胞可合成1型膜金属卵白酶[6]。该酶可激活4型胶原酶,使胶原破坏。4型胶原是内膜下重要基质。4型胶原破坏可使内皮细胞和内皮下构造的毗连破坏,使内膜孕育发生毁伤。在正常情况下,内皮细胞可合成和排泄一氧化氮(nitricoxide,NO)。NO可使核因子kappaB(NFκB)(一种有关炎症介质的转录因子)的克制物孕育发生增长[7]。而在炎症历程中孕育发生的超氧阴离子可使NO破坏。2促发因素2.1纤维帽上所遭受的张力有下列因素时纤维帽所遭受的张力增大:(1)冠状动脉内压力增高;(2)动脉粥样硬化斑块半径增大;(3)纤维帽变薄;(4)粥样物质呈液状;(5)纤维帽上差异僵硬度部分的交界处;(6)管腔非紧张壅闭处。2.2动脉粥样硬化斑块和纤维帽所遭受的压缩力当自动脉舒张压较高,冠脉内血流速率较慢时,斑块呈偏幸性时,动脉粥样硬化斑块和纤维帽所遭受的侧压力较大。当斑块显着突出于管腔时,斑块与正常管腔的交界地方遭受的压缩力增长。2.3动脉粥样硬化斑块和纤维帽的弯曲动脉粥样硬化斑块和纤维帽弯曲常可使易损的斑块破碎。心肌的紧缩舒张,心脏由于呼吸活动及自己紧缩所引起的摆动,冠脉内周期性的流量、压力厘革,均是引起动脉粥样硬化斑块和纤维帽弯曲的缘故原由。斑块和纤维帽外貌积越大,弯曲的水平越大。偏幸性斑块弯曲水平较大。恒久、一连的斑块弯曲可使纤维帽衰竭,终极孕育发生自动破碎。而一次剧烈的弯曲即可使纤维帽破碎。急性冠脉综合征预防希望13羟基3甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶克制药1.1降脂作用HMGCoA还原酶克制药是一种重要的降脂药物。议决降脂作用,可低落动脉粥样硬化斑块中粥样物质的比例,并使粥样物质中胆固醇酯因素淘汰,胆固醇结晶比例增长,使斑块不易破碎。HMGCoA还原酶克制药尚可淘汰泡沫细胞的形成。1.2抗炎症作用大量研究评释除降脂作用外,HMGCoA还原酶克制药尚议决其他作用机制发挥抗动脉粥样硬化作用。在动脉粥样硬化的动物模子中,HMGCoA还原酶克制药可淘汰炎症细胞和炎症介质的数目[8]。在胆固醇和复发事故(cholesterolandrecurrentevents,CARE)研究中,普伐他汀不光可使心血办事故孕育发生率淘汰,还可使C应声卵白(Creactiveprotein,CRP)浓度淘汰[9]。而CRP是一个重要的炎症指标。随着巨噬细胞数目的淘汰,基质金属卵白酶数目淘汰,构造因子浓度也淘汰[10]。研究评释HMGCoA还原酶克制药可使白细胞粘附因子、血管细胞粘附因子1(vascularcelladhesionmolecule1,VCAM1)(均为炎症介质)表达淘汰;可克制构造因子的表达;可滋扰G卵白介导的细胞周期调治,从而克制血管平滑肌细胞增殖;议决克制血管平滑肌细胞增殖,可减慢动脉粥样硬化斑块的希望。HMGCoA还原酶克制药还可使动脉粥样硬化斑块中复生的微血管淘汰。斑块中复生的微血管可作为白细胞进入斑块的通道。另外,复生的微血管易破碎、出血,可使动脉粥样硬化斑块扩大。因此HMGCoA还原酶克制药议决警备斑块内出血,可警备斑块突然增大[11]。HMGCoA还原酶克制药还可增长NO的合成和排泄。动物研究评释,鼠应用HMGCoA还原酶克制药后可使脑血量增长,脑梗死领域淘汰[12]。HMGCoA还原酶克制药尚可使凝血VIIa和X因子团结本事低落,还可增长纤溶酶原激活物的表达,克制纤溶酶原激活物克制物(plasminogenactivatorinhibitor,PAI)的表达[13]。2过氧化物酶体增殖激活受体α(peroxisomalproliferationactivatingreceptorα,PPARα)激动剂PPARα是转录因子复合物的一部分。它可使动脉粥样硬化斑块稳固的基因表达增长。PPARα被激活后,可使肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)作用下VCAM1表达淘汰,使炎症历程受到克制。PPARα被激活后还可使构造因子表达淘汰[14]。退伍武士事件HDL滋扰试验(veteransaffairsHDLinterventiontrial,VAHIT)视察到吉非贝齐(gemfibrozil)在没有显着低落LDL的情况下,可显着低落心血办事故的孕育发生率[15]。进一步研究评释吉非贝齐可激活PPARα。里昂心脏研究(Lyonheartstudy)视察到地中海饮食(含较大比例不饱和脂肪酸)在不转变LDL水平的情况下可低落冠心事故孕育发生率。而地中海饮食也可激活PPARα[13]。研究还视察到与PPARα很靠近的PPARγ孕育发生突变时,可引起胰岛素抵抗、高血压、血脂异常等疾病[16]。PPARγ激动剂可克制巨噬细胞和平滑肌细胞的致炎症作用[17]。3血管紧急肽转换酶(angiotensinconvertingenzyme,ACE)克制药3.1淘汰促发因素ACE克制药议决低落血压,可使自动脉压力低落和冠状动脉贯注压低落,使纤维帽所受的张力变小,还可使纤维帽所受的侧压力低落;议决克制交感神经愉快性,使动脉粥样硬化斑块和纤维帽所受的弯曲淘汰;议决抗增殖作用,可克制血管平滑肌增殖和迁移。在动脉粥样硬化斑块破碎后,ACE克制药议决抗血小板和促进纤维卵白溶解作用可减轻斑块破碎的效果。3.2抗炎症作用大量研究评释ACE克制药淘汰心血办事故孕育发生率的作用与其降压作用不行比例。在心脏效果预防评估(heartoutcomespreventionevaluation,HOPE)中,ACE克制药使血压低落很小幅度,但却使心血办事故孕育发生率显着降落[18]。现在已知,血管紧急肽II(angiotensinII,ATII)积极加入了炎症应声。ATII可促进白细胞介素6和巨噬细胞化学趋化卵白1的合成[19]。ACE克制药可使实验动物炎症细胞因子淘汰,并克制NFκB激活[13]。肾素血管紧急肽体系(reninangiotensinsystem,RAS)激活可使氧自由基孕育发生增长,而ACE克制药对此有克制作用[20]。ACE克制药可使缓激肽含量增长,而缓激肽议决增长NO合成可滋扰NFκB的转录途径[13]。4抗熏染治疗近来大量研究评释肺炎衣原体和巨细胞病毒与动脉粥样硬化关连亲昵[21]。熏染无疑可加重血管局部的炎症应声,使动脉粥样硬化斑块易于破碎。SALDEEN等议决PCR、电镜、免疫染色和构造作育等要领视察到动脉粥样硬化斑块上存在肺炎衣原体[21]。肺炎衣原体熏染后,其脂多糖可与低密度脂卵白相团结,从而破坏血管内皮,并使泡沫细胞形成增长,终极导致动脉粥样硬化。肺炎衣原体的产品,如热休克卵白、内毒素能促进局部炎症应声,并激活巨噬细胞的致动脉粥样硬化作用[13]。另外,有动脉粥样硬化的血管内皮上90%存在巨细胞病毒的核酸,而无动脉粥样硬化病变的血管内皮上仅59%存在巨细胞病毒的核酸(P=0.001),评释巨细胞病毒可能是引起动脉粥样硬化的一个因素[21]。罗红霉素对肺炎衣原体有用。现在,一些评价抗熏染治疗是否能低落心血办事故孕育发生率的大型、随机研究正在举行中[13]。5其他5.1血小板糖卵白IIb/IIIa受体拮抗药血小板糖卵白IIb/IIIa受体拮抗药克制了血小板聚集的着末配合途径。在急性冠脉综合征的预防中,血小板糖卵白IIb/IIIa受体拮抗药可克制血小板聚集和血栓形成,使冠状动脉连结通行。血小板糖卵白IIb/IIIa受体拮抗药的利益是:(1)抗血小板作用强。(2)不良应声少,紧张出血不良应声更少。(3)有静脉、口服2种制剂,使用较方便。(4)虽然问世时间不长,但有关的大型临床试验较多,临床证据充实。5.2冠状动脉内加入治疗冠状动脉内加入治疗是急性冠脉综合征的重要治疗要领。在急性冠脉综合征的预防中冠状动脉内加入治疗的作用是:(1)冠状动脉内布置支架可使该处动脉粥样硬化斑块不易破碎和脱落。(2)冠状动脉内加入治疗使血管局促水平改进或消散,一旦孕育发生动脉粥样硬化斑块破碎后血管完全壅闭的可能性淘汰。预防动脉粥样硬化斑快破碎和急性冠脉综合征的孕育发生具有非常重要的意义。随着研究的深入,我们期待着更明确、更有用的预防急性冠脉综合征的新要领的问世。
