幼儿呼吸道和肺部疾病研究发展情况

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随着科学技术的日新月异和人类医学的发展，2011年国内儿童呼吸系统的临床研究也取得了较显著的成绩。现对发表在国内外核心期刊的主要临床研究进行回顾总结。

1指南的制定和研讨会的召开

继2007年《儿童社区获得性肺炎管理指南》发表之后，中华医学会儿科学分会呼吸学组联合急救学组、免疫学组制定了《儿童医院获得性肺炎管理方案》［1］。该指南将呼吸机相关性肺炎（VAP）的诊断以＜1岁、1~12岁、＞12岁为界点分为3个不同的诊断标准，强调病原微生物的检测，对革兰阴性杆菌医院获得性肺炎（HAP）采用联合治疗。指南对HAP初始抗菌治疗依据、选择原则和疗程等均有描述和评论，并对明确病原菌后的目标治疗提出了抗菌药的选择策略，有益于临床医生规范化管理HAP的诊断和治疗。随着环境污染变得越来越重，儿童变应性鼻炎（AR）也明显增加，由于其对下呼吸道炎症性疾病（如哮喘）的发生发展、严重程度及临床转归均有重要影响，专家们制订了《儿童变应性鼻炎诊断和治疗的专家共识》［2］。该共识提出儿童AR的诊断除了典型的临床表现之外，还需具备皮肤点刺试验或血清特异性IgE阳性方能确诊。针对儿童AR的治疗，轻度间歇性和轻度持续性AR首选抗组胺药物，而鼻用糖皮质激素是中-重度持续性AR的首选药物，该共识对规范儿童AR的临床诊疗及哮喘防控均具有重要意义。吸入性糖皮质激素（ICS）是目前公认的治疗气道慢性炎症最有效的药物，具有良好的疗效、安全性和依从性，已被广泛应用于儿科呼吸系统各种疾病的治疗中。为使广大儿科医生合理规范地使用ICS，国内专家首次制定了《糖皮质激素雾化吸入疗法在儿科应用的专家共识》［3］。该共识针对ICS的特点、作用机制、临床地位、应用范围、不良反应等方面均作了详细介绍，提高了临床医生对糖皮质激素吸入疗法的认识，为临床提供良好的参考和指导。全国性会议可促进儿科专家及学者间的相互交流，小儿细支气管炎防治学术研讨会于2011年9月召开，会议针对小儿细支气管炎的相关问题进行了讨论和总结，包括概念、发病机制、病原学、临床表现及诊治等方面［4］。该会提升了儿科医生对细支气管炎的认识，并可提高该类疾病的诊治水平，目前细支气管炎的指南正在制定之中。

2支气管哮喘过敏性疾病

在全世界范围内都呈现逐步上升的趋势，北京、重庆、广州的调查研究表明，儿童支气管哮喘（简称“哮喘”）、过敏性鼻炎和湿疹的发病率与往年相比明显增加，男性发病率高于女性，重庆发病率高于北京、广州两地，而过敏性鼻炎和湿疹与儿童哮喘存在着密切关系［5］。被动吸烟与儿童哮喘的发生显著相关，已有Meta分析显示被动吸烟儿童发生哮喘的危险性为无被动吸烟儿童的1.51倍。研究发现，孕期烟草暴露20支/d以上的孕妇其子女在新生儿期及1岁、2岁时肺功能下降，生后3年内发生喘息性疾病、下呼吸道感染次数≥3次者发病率增高，表明孕期接触烟草对子代呼吸道免疫及气道敏感性可能存在一定影响［6］。因此，关注二手烟，甚至三手烟对儿童喘息性疾病的影响有重要意义。众所周知，T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、上皮细胞及气道上皮细胞等炎症细胞和结构细胞的改变参与哮喘的发病。Zhou等［7］发现，在哮喘患儿中支气管上皮细胞的凋亡和脱落增加，且细胞凋亡和上皮脱落存在着相关性。气道重塑不仅发生于成人哮喘，同时出现于儿童哮喘中，当前的治疗方案不能逆转业已出现的气道重塑。而气道重塑可以提供哮喘治疗新的潜在靶点，其防治将成为未来哮喘研究的重要方向［8］。遗传因素在儿童哮喘发病中起着较为重要的作用，但不同地区的儿童哮喘可能存在不同的遗传基础。重庆医科大学附属儿童医院研究发现，Mina基因rs4857304位点与重庆地区汉族儿童变应性哮喘相关［9］。俞晨艺等［10］发现CysLT1基因927T/C位点基因多态性与温州地区汉族儿童哮喘易感性相关，该位点C等位基因的男性携带者哮喘患病的危险性为T等位基因携带者的2.755倍。但CysLT1基因927T/C位点基因多态性与温州地区汉族哮喘儿童的特应性体质、家族特应质及哮喘病情严重程度等方面无明显相关。而其另一项研究表明，浙江汉族儿童不存在TLR9基因-1237位点多态性［11］。变应原特异性免疫治疗是惟一针对变应性疾病病因的治疗手段。研究显示针对明确变应原为粉尘螨的患儿，变应原特异性免疫治疗联合哮喘的规范化防治，与激素治疗为主的哮喘防治方案相比，前者在控制哮喘病情方面更加理想［12］。孟鲁司特钠是白三烯受体的特异性拮抗剂，在哮喘缓解期能降低血白三烯C4（LTC4）、尿白三烯E4（LTE4）水平，而在哮喘急性发作期作用不明显［13］。洪建国等［14］发现孟鲁司特钠可通过改善转化生长因子-β1的分泌，调节转录因子Foxp3的表达而起作用。哮喘长期发作是引起儿童行为问题的一个高危因素，研究表明哮喘患儿及其母亲均存在不同程度的心理行为问题［15］。因此，对哮喘患儿在进行规范药物治疗的基础上，应配合适当的心理行为干预。在评估儿童哮喘的控制情况方面，儿童哮喘控制测试（C-ACT）不仅具有良好的信度，且与病情严重程度亦密切关系。中文版C-ACT问卷与儿童哮喘生命质量调查（PAQLQ）问卷相比，更为简练，耗时短，更适合临床推广［16］。

3呼吸道感染

3.1病毒感染首都医科大学附属北京儿童医院对1914例急性下呼吸道感染患儿进行研究发现，最常见的病毒病原体是呼吸道合胞病毒（RSV）、人鼻病毒和副流感病毒，其中前两者的流行季节在冬春，而后者在春夏季节较流行［17］。不同地区人类偏肺病毒（hMPV）的流行病学特点及临床特征均不相同。王宇清等［18］研究苏州地区6655例呼吸道感染住院儿童hMPV感染的临床特点，及其与气候因素的关系，发现hMPV在该地区儿童呼吸道病毒感染中占第二位，主要在冬春季流行，气温和雨量对其流行可能有影响。该研究为当地hMPV感染的防治提供了理论依据。运用人类博卡病毒（HBoV）NP-1基因的特异性引物，检测长沙地区773例急性下呼吸道感染住院患儿的鼻咽分泌物，显示HBoV的检出率为11.4％，好发年龄在0~12月龄，且只有一种基因型在当地流行［19］。流感病毒根据核蛋白和基质蛋白的抗原性不同分为甲、乙、丙三型，其中甲型流感病毒的宿主谱最广，易于发生抗原漂移和转换，形成新的变种和亚型。自2009年甲型HlNl流感肆虐全球后，目前人类对甲型流感已有了新的认识。2011年赵劭懂等［20］首次报道了亚太地区类禽H1N1猪流感，该病毒主要侵袭呼吸系统，短时间即发生低氧血症、呼吸衰竭和（或）急性呼吸窘迫综合征，常合并机会病原菌感染。沙莉等［21］研究2003—2010年331例甲型流感住院患儿发现，与季节性甲型流感相比，2009甲型H1N1流感病毒的致病力更强，更易出现并发症，且病死率高。储矗等［22］研究表明，甲型H1N1流感患儿存在明显的细胞免疫功能紊乱，表现为T淋巴细胞受到全面抑制，而NK细胞比例的降低与危重患儿的病情相关。该研究提示早期检测甲型H1N1患儿的细胞免疫功能有利于推测病情与病程，有助于甲型流感的临床诊治过程。为预防甲型H1N1流感的流行，我国率先研发了甲型H1N1流感疫苗并予注册使用，但该疫苗的安全性和有效性需更多研究证实。复旦大学附属儿科医院对160份甲型H1N1流感疫苗疑似预防接种异常反应（AEFI）进行分析发现，AEFI多见于6~12岁的儿童，104例在疫苗注射24h内出现，发生偶合症最常见（125例），“偶合症”是指受种者在接种疫苗时正处于某种疾病的潜伏期或者前驱期，接种后这种疾病发作，与预防接种仅在时间顺序上形成了巧合关联，但并无实质关联，以急性呼吸道感染为主，多3d内完全缓解，预后良好［23］。

3.2细菌感染肺炎链球菌（SP）是儿童社区获得性感染的常见病原菌，由于不合理使用抗生素，SP对常用抗菌药青霉素及大环内酯类的耐药性不断增长。一项前瞻性研究从3865例小于5岁的肺炎患儿中分离出了338株SP，其中最常见的血清型是19F（55.6%）和19A（13.9%）。6/338株SP对青霉素耐药，337/338株SP对红霉素耐药，其中19A型耐药性最高，且在中国发病率较高；7价、10价、13价疫苗能分别覆盖76.3%、76.9%、92.3%的SP菌株，提示PCV13更能预防中国肺炎链球菌的感染［24］。温州医学院附属育英儿童医院石燕华等［25］分析了下呼吸道感染患儿643株SP的耐药性，显示SP对青霉素的耐药率从2005年的55.7%上升到2009年的76.7%，而SP对红霉素的耐药率高达99.3%，提示临床医生需慎用大环内酯类作为治疗SP的一线药物。A族β溶血性链球菌（即酿脓链球菌）是链球菌属中的1种，是儿童咽扁桃体炎的常见致病菌。Chang等［26］发现重庆、深圳和上海3个地区咽扁桃体炎儿童携带的酿脓链球菌emm分型存在地域差异，其中emm1和emm12是最常见的致病菌株。儿童肺炎的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）分离株多见于学龄前期儿童，有较高的耐药性且存在多重耐药，多位点序列分型（MLST）以ST59为主，葡萄球菌染色体盒mec分型（SCCmec）以Ⅲ型、Ⅳ型和Ⅴ型常见［27］。北京儿童医院报告了中国儿童社区获得性MRSA（CA-MRSA）菌株超抗原基因和剥脱毒素基因的流行情况，该研究增加了我们对CA-MRSA致病因子的认识［28］。范娟等［29］研究成都地区801例健康儿童鼻腔部CA-MRSA的情况，发现金黄色葡萄菌携带率18.4%（147/801），其中CA-MRSA携带率1.1%（9/801）。9例CA-MRSA全都携带mecA耐药基因，6例为多重耐药，因此健康儿童CA-MRSA的携带应引起足够重视。针对肺炎克雷伯菌，台州地区小儿呼吸道135株肺炎克雷伯菌超广谱内酰胺酶（ESBLs）和头孢菌素酶（AmpC酶）的检出率分别为30.37%、15.56%，后者以DHA-I基因型为主，两者均高度耐药［30］。因此，应常规检测ESBLs、AmpC酶以指导临床抗生素的合理使用。张同强等［31］通过分析耐碳青酶希类抗生素鲍曼不动杆菌（CRAB）感染的32例患儿，指出早期识别CRAB感染的危险因素、合理使用抗菌药物是避免发生CRAB感染的重要手段。随着医院感染率逐渐增高，“超级细菌”已成为全球的公共健康问题，滥用抗生素是“催生”超级细菌的“罪魁祸首”“。超级细菌”主要是指携带NDM-1基因，编码I型新德里金属β内酰胺酶的多重耐药菌。陆权教授从超级细菌的由来、I型新德里金属蛋白酶（NDM-1）的分子结构和特性等方面让儿科医生对它有了更深入的认识，并提出了超级细菌的防治措施及手段［32］。超级细菌目前主要包括MRSA、耐万古霉素肠球菌（VRE）、耐万古霉素葡萄球菌（VRSA）、耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（包括NDM-1）、多重耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA）、泛耐药不动杆菌（PDR-AB）、多重耐药结核杆菌（XTB）等。

3.3支原体感染肺炎支原体（MP）是年长儿呼吸道感染的常见病原体，近年文献报道MP肺炎呈低年龄化趋势。北京儿童医院总结了79例婴幼儿MP肺炎患儿的临床特点［33］。该研究使广大儿科医生对婴幼儿MP肺炎有了新的认识。Xu等［34］发现MP肺炎的好发季节具有地域性，杭州MP肺炎夏天和秋天发病率高，气温是影响其发生率的惟一气象因素。该团队的另一项研究运用基于P1基因的PCR和RFLP技术，检测MP肺炎患儿的鼻咽吸出物，发现P1-I型、Ib亚型是MP感染的主要基因型，但MP亚型与临床之间的关系尚未明确［35］。

3.4肺部真菌感染目前抗生素滥用现象较严重，院内真菌感染的机会显著增加，肺部真菌病尤为多见。研究表明，广谱抗生素和糖皮质激素滥用，使婴幼儿发生侵袭性肺曲霉病的危险性增加，高热型早期具有临床表现轻、肺部CT病变重、外周血杆状核粒细胞明显增高、白细胞总数和超敏C反应蛋白正常等特点，尽早予伏立康唑治疗可获显著疗效并可有效降低病死率［36］。

4毛细支气管炎

对2005年1月至2009年12月收住温州医学院附属育英儿童医院，306例重症呼吸道合胞病毒（RSV）肺炎患儿的临床特征和病原学特点进行回顾性分析，并调查抗菌药的使用情况，结果显示重症RSV肺炎主要见于6个月以下婴儿，70.9％合并基础疾病（先天性心脏病和早产最多见），33.3％合并感染（革兰阴性菌最常见），88.9％使用头孢菌素治疗。该研究提高了我们对重症RSV肺炎的认识，并可指导临床抗生素的合理使用。目前毛细支气管炎的治疗仍然主要是对症支持疗法，包括补液、吸氧和吸痰等。重庆医科大学附属儿童医院研究发现，高渗盐水治疗毛细支气管炎有显著疗效，与对照组生理盐水比较，它能更快地缓解中、重度毛细支气管炎的症状和体征，缩短住院时间，且无明显的不良反应［38］。

5HAP

儿童重症监护室HAP病原分布及耐药性监测显示，革兰阴性杆菌占78.47％，其中鲍曼不动杆菌居首位，均对多种抗菌药物耐药［39］。另外，刘秀云等［40］对普通病房内22例HAP患儿进行了病原谱分析，表明HAP多为院内交叉感染的病毒性肺炎和支原体肺炎，而细菌性HAP见于有慢性肺疾病（如支气管扩张、闭塞性细支气管炎）的患儿。因此，严格掌握抗菌药物使用原则，对降低抗菌药物的耐药性并提高疗效至关重要。

6结核病

我国是全世界22个结核病高负担国家之一。儿童结核病临床表现不典型，表现多样，四川大学华西第二医院报道了1例4岁的慢性血行播散性结核病患儿，其发病在幼儿时期，病程2年多，表现为全身多处骨损害，局部肿胀、疼痛、功能障碍，影像学表现有骨皮质破坏、溶骨性改变、骨质疏松及膝关节周围的软组织肿胀等，经抗结核治疗后明显改善［41］。先天性肺结核是罕见病，死亡率高，Peng等［42］对170例先天性肺结核（6例来自研究单位，164例来自其他研究报告）的临床表现、治疗及预后进行分析报告。抗结核治疗能降低先天性肺结核的死亡率，其中好发年龄、颅内损伤、抗结核治疗、特殊面容和淋巴细胞计数能预测先天性肺结核。儿童肺外结核发生率相对较低，临床容易漏诊或误诊。余刚等［43］总结温州医学院附属育英儿童医院298例儿童肺外结核的临床特点，发现儿童肺外结核病占同期儿童结核病的2/3，多见于6~14岁，其中浆膜腔结核和淋巴结结核为主要类型，多以头痛、呕吐、体表包块和骨骼疼痛等为首发症状。提示临床应提高对肺外结核病的警惕，以免延误诊治。

7睡眠与呼吸障碍性疾病

睡眠质量对儿童的生长发育、学习记忆和行为均非常重要。上海关于学龄期儿童的睡眠质量的追踪评估显示，影响儿童睡眠质量的高危因素主要有繁重的课业负担、平时使用电脑时间过长、睡眠时卧房开灯、与父母或照养人同床睡、慢性疾病的影响及父母作息习惯不良等［44］。阻塞性睡眠呼吸暂停/低通气综合征（OSAHS）是一种睡眠呼吸障碍性疾病。研究表明，肥胖是发生OSAHS的危险因素，肥胖程度和睡眠呼吸障碍的严重程度相关［45］。阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）儿童不存在较高的夜间遗尿发生率，Su等［46］证实OSA严重程度和儿童遗尿症发生率存在性别差异，女孩OSA越严重，遗尿症发生率越高，而男孩不存在这种关系。黄振云等［47］通过检测138例OSAHS患儿的血尿酸水平，显示肥胖患儿的血尿酸水平更高，而血尿酸与儿童OSAHS的相关性并未得到证实。尿白三烯与睡眠呼吸紊乱的严重度和肥胖相关，而白三烯浓度和腺样体扁桃体大小之间的相关性仅存在于非肥胖儿童［48］。腺样体肥大是儿童OSAHS发病的危险因素，研究发现白三烯受体拮抗剂治疗“上气道咳嗽综合征合并腺样体肥大和（或）并有过敏性鼻炎”的患儿，能减少咳嗽持续天数，减轻腺样体肥大临床症状，缩小腺样体体积［49］。

8间质性肺疾病

间质性肺疾病（ILD）是一组以肺间质炎症和纤维化为主要病理特征的异质性疾病。为了提高儿童弥漫性实质性肺疾病/间质性肺疾病（DPLD/ILD）的诊断水平，儿童弥漫性实质性肺疾病/间质性肺疾病协作组（pDPLD/plLD协作组）首次为儿科临床提供了14例DPLD/ILD患儿完整的临床-放射-病理资料和C-R-P诊断思路［50］，并报告了93例儿童ILD的病因谱，排前三位的疾病为闭塞性细支气管炎、特发性肺含铁血黄素沉着症、特发性间质性肺炎［51］。首都医科大学附属北京儿童医院报道了3例小儿间质性肺炎的患儿［52］，深入阐述了小儿间质性肺炎的特点，提高了儿科医生对该病的认识水平。

9罕见病和其他

北京儿童医院申昆玲课题组在新英格兰杂志报告1例肺泡微石症［53］。该例患儿6岁，女性。持续干咳4年，肺部体征不明显，胸片发现两肺中下叶致密的网状结节影，30%肺组织标本发现有微石，经6个月的持续支气管肺泡灌洗和对症支持治疗后咳嗽无明显改善。肺泡微石症是一种罕见病，目前尚缺乏有效的治疗手段。先天性气管狭窄是一种罕见的先天性疾病，胸部CT三维重建联合纤维支气管镜可基本确定气管、支气管狭窄的内部和外部因素。许煊等［54］通过纤维支气管镜下带囊支架置入术治疗儿童气管狭窄2例，经治疗后狭窄段气管扩张良好，2-3个月随访发现未见肉芽组织增生等并发症，但远期疗效有待进一步观察。先天性完全性气管环（CCTR）是先天性气管狭窄中一种罕见的气管畸形，张静等［55］分析了18例确诊为CCTR患儿的临床特点和诊治情况，表明CCTR患儿多表现为反复咳喘，易同时伴肺动脉吊带和支气管桥畸形，强调支气管镜是诊断CCTR的金标准，同时指出支气管镜下球囊扩张术对CCTR有部分治疗作用。李昌崇等［56］总结了儿童支气管扩张的病因和诊治策略，阐述了国内外对支气管扩张在该领域的研究内容，对该病的诊断和治疗有重要的指导意义。支气管扩张的病因较复杂，91例支气管扩张患儿的病因分析显示，支气管扩张与反复及慢性肺部感染有关，而弥漫性支气管扩张与局限性支气管扩张的病因并不相同［57］。嗜酸性粒细胞增多症是一组疾病，定义为肺泡渗液或肺组织中嗜酸性粒细胞增多。徐保平等［58］通过病例讨论1例“持续咳嗽7个月”的患儿，阐述了肺嗜酸性粒细胞增多症的病因及相应的临床表现、影像学表现、诊断和治疗等内容，可提高儿科医生对该病的诊治水平。

10呼吸系统诊疗技术

肺功能已广泛应用于儿科临床，它可协助哮喘的诊断及疗效评估。其中脉冲强迫振荡法（IOS）具有操作简便、适用对象广泛、结果客观等特点。艾涛等［59］研究发现IOS的主要参数X5、Zrs、R5可反映气道舒缩状态及气道阻力的动态变化，作为儿童支气管舒张试验阳性标准时有较高的敏感度和特异度，有一定的临床应用价值。随着肺功能技术的更新和发展，采用阻断法测定肺顺应性（Crs）和呼吸道阻力（Rrs）逐渐增多，研究表明双阻断法测定的Crs显著高于单阻断法，两种方法测定Rrs差异无统计学意义，应联合使用两种方法才能全面评估婴幼儿肺功能［60］。支气管肺泡灌洗术越来越多地应用于儿科临床，对儿童呼吸各种疾病的诊治有重要意义。王莹等［61］运用支气管肺泡灌洗术治疗105例儿童迁延性肺炎，治愈率80.95％（非灌洗组55.0％），安全性良好。在儿童液体和粉末状异物吸入意外事故中，支气管肺泡灌洗术亦是安全有效的治疗手段，而影响疗效的因素包括吸入物种类、就诊时间、合并感染等［62］。呼出气一氧化氮（FENO）是评价非特异性气道炎症的标志物。沙莉等［63］监测358例门诊哮喘患儿的FENO浓度，显示FENO与395例正常儿童相比明显增高，与年龄呈正相关。由于目前缺乏儿童正常值的统一标准，该研究对11岁以上儿童取FENO值17.9×10-9为诊断界点时，灵敏度及特异度均较好，分别为80.2%和82.5%，认为FENO浓度与哮喘的临床病情及治疗关系密切。而刘灿霞等［64］关于FENO监测的前瞻性研究表明，在哮喘控制方面，它对吸入糖皮质激素治疗有指导作用，却无明显临床优势，如何将FENO检测加入或整合到哮喘治疗指导中仍需更多研究。