中药复方治疗胃癌

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1诱导胃癌细胞凋亡

细胞凋亡（apoptosis)又称程序性细胞死亡(Programmedcelldeath，PCD)，是一种受基因控制的主动的细胞死亡过程。在肿瘤的发病和增殖过程中，由于促凋亡基因的失活和抑制凋亡基因的过度表达，使肿瘤细胞凋亡减少，是肿瘤发生、发展的重要原因。研究证明，中药复方可通过调控凋亡相关基因的表达、阻滞细胞周期等多种方式诱导肿瘤细胞的凋亡，从而抑制肿瘤的生长。赵爱光等［7］发现中药复方胃肠安（WCA）能通过活化caspase9和caspase3而诱导人胃癌SGC7901细胞裸小鼠皮下移植瘤细胞的凋亡，其机制可能与下调stat3和bcl2的mRNA表达，抑制Pstat3和bcl2蛋白在细胞内的表达有关。余志红等［8］用裸鼠建立原位移植人胃癌MKN45细胞模型，随机分为模型组，金龙蛇颗粒高、中、低剂量组和5FU干预组，分别灌服不同剂量的中药金龙蛇颗粒和5FU，结果金龙蛇高、中、低剂量组的的抑瘤率分别为68.13%，55.94%和50.31%，呈剂量依赖效应，与5FU干预组抑瘤率比较，差异无统计学意义；金龙蛇颗粒各剂量组肿瘤细胞凋亡率为22.81%~38.54%，亦呈剂量依赖效应，说明促进裸鼠原位移植人胃癌MKN45细胞凋亡是金龙蛇颗粒抗肿瘤的作用机制之一。苏勉诚等［9］研究表明，癌宁可诱导人胃癌SGC7901细胞的凋亡，其机制与下调癌基因及细胞因子TGFβ1，Fas，FasL的表达有关。

2抑制胃癌细胞增殖

肿瘤的恶性增长是肿瘤无限增殖的结果，大量研究证明中药可通过干扰DNA合成、影响细胞周期调控因子的表达等多种方式抑制胃癌细胞的增殖。郭晓冬等［2］发现，消痰散结方可通过抑制胃癌细胞核中PCNA表达，干扰DNA合成并影响细胞表面生长因子受体表达，降低细胞增殖活性，抑制移植瘤生长。细胞周期调控因子CyclinE，CDK2，CDK4的过度表达和(或)其抑制因子p27的表达降低或缺如，均能缩短细胞周期的G1期时间或者加速G1/S转换，带有恶性表达型的DNA不能检查和修复，使细胞分化出现异常，这是肿瘤细胞，包括胃癌细胞分裂增殖的重要机制［3］。李相勇等［4］发现消痰散结方抑制细胞过度增殖的重要机制之一就是通过降低胃癌组织中细胞周期调控因子CDK4的表达而实现的；阚方巨等［5］的研究表明，中药胃康宁可抑制胃癌细胞的增殖，其机制之一可能是减少细胞周期因子CyclinE，CDK2及其mRNA的表达，促进细胞周期抑制因子p27及其mRNA的表达。尹丽慧等［6］的研究显示，黄芪、人参、温莪术、藤梨根、露蜂房、苏铁叶、八月扎、白毛根、徐长卿等药物组成的中药方剂1号生药能抑制人胃癌SGC7901细胞的增殖，且呈时间剂量依赖效应。40mg/ml中药方剂1号作用48h后，G+M期细胞比率高达41.92％，增加了29.22％，G0/G1期的细胞比率降至43.25％(两者与对照组相比，P<0.01)，提示中药方剂l号能够抑制人胃癌细胞SGC7901的体外增殖，且其作用机制可能与干扰细胞周期有关。

3诱导胃癌细胞分化

诱导分化(inductionofdiferentiation)是指恶性肿瘤细胞向正常或接近正常细胞方向分化逆转的现象［10］。诱导肿瘤细胞分化是肿瘤治疗的新途径，其特点是不杀伤肿瘤细胞，而是诱导肿瘤细胞分化成为正常或接近正常的细胞。研究证明，中药复方也具有诱导肿瘤细胞分化的作用。李宝园［11］等采用高压氧化亚氮(笑气)加胸腺嘧啶脱氧核苷(TdR)双阻断法将MGc803细胞分别同步化于G1，S，G2，M4个时相，用中药紫龙金和环六亚甲基二己酰胺(hexamethylenbisacelamide，HMBA)分别处理各时相细胞，结果发现紫龙金与HMBA对不同周期细胞都具有显著的增殖抑制作用，对各周期细胞集落生长都有抑制作用，反应了生长抑制功能得到了不同程度的恢复；且除M期以外，各时相细胞无论中药组还是HMBA组都显著地促进微丝的组装，且排列有序，形成显著的应力纤维(stressfiber)结构，说明恶性细胞不同程度的向良性细胞分化。朱国福等［12］用钱氏消瘤口服液药物血清温育人胃癌SGC7901细胞4d后，能使该细胞形态上呈现再分化趋向，平板集落形成数显著低于对照组，进一步研究发现，其诱导分化的机制与该方能升高SGC-7901细胞内的cAMP水平，降低cGMP水平，从而升高cAMP/cGMP比值有关。细胞与细胞之间形成的间隙连接细胞间通讯(GJIC)功能异常可促进正常细胞转化和癌细胞生长，在肿瘤细胞中，多数缺乏缝隙连接结构和细胞间通讯功能，陈华等［13］发现，中药癌平口服液能通过增加人胃癌BGC823细胞间的连接通讯，使其再分化。

4抑制端粒酶活性

端粒酶是一种由RNA和蛋白质组成的核糖核蛋白酶，是一种自身携带RNA模板的逆转录酶，能够在缺少DNA模板的情况下合成端粒寡核酸片段，维持端粒的长度。正常人体细胞中端粒程序性的缩短限制了转化细胞的生长能力，端粒酶的激活可以维持肿瘤细胞端粒的长度，从而维持肿瘤的继续生长［14］。研究证明，中药复方可以通过抑制端粒酶的活性而抑制肿瘤的生长。聂克等［15］用不同治则的代表方药含药血清作用于BGC细胞48h，以流式细胞术检测细胞凋亡率及端粒酶活性，结果凋亡率均有不同程度增加，端粒酶活性均有不同程度降低，说明促进BGC细胞凋亡并抑制端粒酶活性可能是不同治则代表方药抑制BGC细胞增殖的共同作用机制之一。陈华圣等［16］研究表明，人胃癌SGC7901细胞端粒酶活性有较高表达，双苓扶正抗癌制剂可通过抑制端粒酶的活性进而发挥其抑制癌细胞增殖、诱导癌细胞凋亡等抗肿瘤作用。

5抑制胃癌细胞转移

转移是恶性肿瘤的重要特征，是肿瘤脱离原发部位，通过各种途径转移至其他组织或器官继续生长的过程。胃癌转移的是一个复杂的过程，近年来，中药复方抑制胃癌转移的机制越来越引起人们的关注。许玲［17］等建立裸鼠原位移植人胃癌模型，分为对照组、中药消痰散结方组、化疗组、联合组，给药三周后发现，与对照组相比，中药消痰散结方组明显降低了远处淋巴结转移率和脏器转移率，并在不同程度上下调了ras，cerbB2，VEGF和KDR的表达，这可能是其抑制胃癌转移的机制。消痰散结方也能提高细胞膜上中E-钙粘素的表达，从而增强癌细胞之间的粘附，防止癌细胞脱离原发灶，抑制转移的发生［18］，另有研究表明，中药启膈方也通过此机制抑制胃癌的转移［19］；消痰散结方抑制胃癌细胞浸润转移的作用机理还可能与其影响膜型金属蛋白酶（MT1MMP）的表达，减少其对细胞外基质和基底膜的降解有关［20］。代志军等［21］也发现复方苦参注射液不同浓度处理人胃癌SGC7901细胞后，体外粘附、侵袭和运动能力均明显减弱，其抑制作用有明显的剂量依赖性，且发现其机制与抑制粘附分子CD44v6的表达有关。血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)是一种强的促血管生成因子，对原位肿瘤的生长和转移瘤的形成起了重要作用，研究发现，中药复方可下调肿瘤组织VEGFmRNA及其受体KDRmRNA，FltmRNA的表达［22~24］，从而起到抗胃癌浸润和转移的作用。

6抑制癌基因表达

研究表明，人体某些抗癌基因(antioncogene)的失活和癌基因(oncogene)的激活以及这些变异基因的异常表达是胃癌发生和发展的最根本原因。而调控癌基因的表达是中药复方抗癌的重要机制之一。陈华［25］发现中药癌平口服液含药血清可显著抑制癌基因cerbB2的表达，这可能是其抗癌作用的机制之一。周本杰等［26，27］研究发现，N甲基N’-硝基-亚硝基胍(MNNG)所致的大鼠溃疡性胃癌组织中P2lras，cerbB2的表达均成阳性，而复方连黛片治疗组二者的表达均成阴性，且可降低MNNG所致的大鼠溃疡性胃癌的发生率，并能改善模型大鼠的体质，说明连黛片对抗原癌基因P2lras，cerbB2的激活可能使其防治胃癌的机理之一。徐力等［28］研究证实，三物白散加味方抗癌的机理与降低人胃癌SGC7901细胞P53，Bcl2，rasP21，CD44的表达率有关。

7问题与展望

中医药治疗胃癌的疗效和优势已得到公认，中医药抗胃癌的研究也成为国内外研究的热点。但由于中药复方成分和抗癌机理复杂，关于机制方面的实验研究虽已取得了一定的进展，但仍存在诸多问题需要解决，今后应从以下几方面着手。

7.1重视中医理论的指导中医的治疗应遵循辨证论治的原则才能取得良好的效果，而应用于动物实验的移植性胃癌动物模型无法满足实验对“证”的需要，使中医的治疗缺乏针对性。在忽视“证”的客观因素下，探讨中医药抗癌的疗效和机制，将会丧失中医固有的内涵和优势。所以今后应加强中医病证结合动物模型的研究，使病的模型符合中医证型的需要，使中医药的治疗更加有针对性。

7.2进行深入系统的研究大多数文献中观察的指标都比较少，缺乏深入细致的研究，研究的方剂也有限，而且大多以经验方为主，虽然能够在一定程度上说明中药复方抗癌的机制，但难以从根本上阐明中药复方治疗胃癌的确切机理。笔者建议今后应对中药复方进行深入、系统的研究，加强经典方剂的研究，以逐步阐明中药抗胃癌的机理。

7.3改进研究方法中药有其自身的特点，所以其研究方法需进一步改进，使其更能符合中医的特点。如MTT法，虽已成为公认的验证药物敏感性的实验，但是否适合于中药实验，是否能验证中药抗癌的效果，值得商榷。因为有些中药是直接诱导细胞凋亡或者杀伤细胞，有些是通过调整机体的功能，间接的抑制细胞生长或诱导细胞凋亡。又如中药血清，在体外研究时较中药原药更符合中医治疗的特点，尽管目前还存在诸多争议，但值得深入研究。

7.4重视中药毒副作用的研究中药虽具有低毒的特点，但并不是没有毒副反应。大多数文献均只报道了中药具有良好的治疗作用，但在取得良好效果的同时，是否也增加了药物的毒副反应，对此，文献中鲜有报道。作为药物，不管是中药还是西药，都存在毒副反应的问题［29］。今后应加强对中药毒副反应的研究，使其能更好的服务于临床。

综上所述，中药复方抗胃癌机制的实验研究虽然取得了一定进展，但研究仍不够深入，仍存在许多无法解决的问题。相信随着分子生物学、中药药理学以及对中医证型研究的深入，中药复方抗胃癌的机理会逐渐阐明，中医药定能在胃癌的治疗中发挥更大的作用。

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摘要：中医药是我国独有的医疗优势，中医药治疗已成为胃癌综合治疗的重要手段之一，可明显提高患者的生活质量，延长生存期。中药复方是在中医辨证论治的基础上进行的组方，最能体现出中医的特色与优势。近年来，中药复方治疗胃癌机制的实验研究取得了很大进展，研究表明，中药复方可通过抑制胃癌细胞增殖，诱导胃癌细胞凋亡和分化，抑制胃癌细胞转移，调控多种癌基因表达等多种方式产生抗癌作用。文章就目前中药复方治疗胃癌机制的实验研究进展作一综述。

关键词：胃癌中药复方实验机制

胃癌是我国常见的恶性肿瘤，其发病率居恶性肿瘤的第2位，死亡率居恶性肿瘤的首位［1］。中医药是我国独有的医疗优势，已成为胃癌综合治疗的重要手段之一，可显著提高患者的生存质量，延长生存期。中药复方是在中医辨证论治的基础上进行的组方，最能体现出中医的特色与优势，加强复方的研究对阐明中医药治疗胃癌的机理，扩大复方的使用范围，推动中医的进步和现代化，具有重要的现实意义。近年来，中药复方治疗胃癌机理的实验研究取得了很大的进展，日益引起人们的重视。本文就目前中药复方治疗胃癌机制的实验研究进展综述如下。