治疗病毒性肝炎

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摘要：目的系统评价前列地尔注射液治疗病毒性肝炎的有效性和安全性。方法计算机检索Medline、Embase、Cochrane图书馆临床对照试验资料库，CBMdisc、中国知网(CNKI)、万方数据库及维普数据库(VIP)，纳入比较前列地尔注射液治疗病毒性肝炎的随机对照试验(RCT)，对纳入研究的方法学质量进行评价，并应用RevMan5.1版软件进行统计分析。结果共纳入14个RCT，1232例患者。Meta分析结果表明，对病毒性肝炎患者加用前列地尔注射液治疗组的治疗效果优于综合基础治疗组，两组比较差异有统计学意义(P＜0.00001);未报道前列地尔注射液临床应用相关的严重不良反应。结论前列地尔注射液能够提高病毒性肝炎的治疗效果，不良反应较少。但由于纳入研究质量所限，降低该系统评价结论的可靠性，尚需开展更多设计合理、执行严格和多中心、大样本的RCT以进一步证实，以及更多的药物经济学研究。

关键词：前列地尔注射液;肝炎，病毒性;Meta分析

前列地尔(前列腺素E1)是一种高效生物活性物质，不仅有明显扩张血管作用，还具有抑制血小板聚集、降低血液黏度和红细胞聚集性、改善微循环、防止动脉粥样硬化脂质斑形成和改善神经损伤等作用［1］。研究发现，前列地尔具有保护肝细胞的作用，它能稳定溶酶体和细胞膜，增加肝脏血流量，抑制有害细胞因子的释放，还能抑制活性氧产生，对于过强的免疫损伤机制具有抑制调节作用［2］。研究表明，在综合治疗的基础上加用前列地尔对慢性重症肝炎具有明显降酶、退黄、改善凝血机制，预防发生肝肾综合征等作用，可防止病情进一步恶化［2］。我国肝炎患者数量众多，发生率高，严重影响人民健康，病毒性肝炎是我国重点防治疾病之一。笔者在本研究旨在通过系统评价的方法评价前列地尔注射液治疗病毒性肝炎的有效性和安全性，以期为临床合理用药提供依据和参考。

1资料与方法

1．1选择标准1．1．1纳入标准①研究设计:随机对照试验(RCT)。②研究对象:确诊的病毒性肝炎患者，临床试验纳入的患者年龄、性别不限。③干预措施:在给予综合基础治疗的同时，试验组给予前列地尔注射液，对照组仅给予综合基础治疗，包括常规护肝、退黄及血液制品等，各研究的综合基础治疗有所不同。④评价指标:采用下列一项或多项的疗效和安全性判定指标均被纳入:总有效率(治愈+显效+有效)、并发症发生率(包括肝肾综合征发生率、肝性脑病发生率及出血发生率)、不良反应发生率。1．1．2排除标准①单纯描述性研究，无对照的临床试验。②除综合基础治疗外，加用其他治疗病毒性肝炎药物而影响治疗因果关系判断的。③与其他药物联合用药治疗病毒性肝炎的文献。④采用其他疗效评价指标。⑤存在其他无法比较的混杂因素。1．2文献检索计算机检索Medline(1966—2015)，Embase(1989—2015)，Cochrane图书馆临床对照试验资料库(2015年第3期)，CBMdisc(1978—2015)，中国知网(CNKI)(1979—2015)，万方数据库(1990—2015)及维普数据库(VIP)(1989—2015)。进行数据库检索时，针对各类数据库的特点，采取相应的检索策略和检索式，英文检索词主要有alprostadilinjection，LipoPGE1，viralhepatitis等;中文检索词主要有前列地尔注射液，脂微球前列腺素E1，病毒性肝炎等，纳入文献语种为英文和中文。1．3文献评价与资料提取1．3．1资料提取由2名评价员独立根据预定的纳入、排除标准筛选文献，并通过讨论解决分歧。提取资料项目包括方法学、随机分配的病例数、人口学特征、干预和对照措施的种类、剂量、测量指标的变化、不良反应发生情况等。1．3．2质量评价纳入研究的方法学质量使用Jadad改良法制定的量表进行评价。具体方法如下:随机序列的产生恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分;分配隐藏恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分;盲法恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分;撤出与退出，描述为1分，未描述为0分，记分为1～7分，1～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究。由2名评价员独立检索并提取资料，意见不一致时通过讨论解决。1．4数据分析采用Cochrane协作网制定的RevMan5.1软件进行Meta分析。计数资料用相对危险度(relativerisk，RR)，以95%可信区间(confidenceinterval，CI)表示。当检验无异质性(P＞0.1，I2＜50%)时，采用固定效应模型进行数据合并分析。如果研究间存在异质性(P≤0.1，I2≥50%)时，则采用随机效应模型进行数据合并分析。若异质性过大导致不能合并则采用描述性分析。对表述不清或无法分析的数据不采用。发表偏倚用失安全系数(Nfs)估算［3］。Nfs是对发表性偏倚的量化估算。若发表性偏倚对Meta分析影响较大，则只需要新增几个无统计学意义的研究，就能使合并效应量检验结果无统计学意义，而发表性偏倚影响较小时，则需要新增很多个研究，才能改变检验结果。所以，评价发表性偏倚的作用大小，也就是相当于回答需多少阴性研究结果可以使结论逆转，即所谓“失安全系数”。其计算公式为Nfs=K［(Z2－1.6452)］/1.6452(P=0.05)，失效安全数越大，说明发表性偏倚的影响越小。

2结果

2．1纳入研究的特点和质量评价根据纳入和排除标准最终纳入14个RCT［4-17］，包括1232例患者，其中试验组641例，对照组591例，全部为中文文献。所有纳入研究的治疗组和对照组均采用病毒性肝炎的综合基础治疗。纳入研究的基本特征见表1。14项研究中2项［4，17］随机化方法采用随机数字表法，其余均未描述随机分组的具体方法、是否进行分配隐藏。1项研究［4］描述退出情况。除1项研究［10］采用单盲法(未交待具体方法)外，其余研究均未提及是否采用盲法。Jadad改良量表评分均为1～3分，为低质量文献。

2．2Meta分析结果2．2．1总有效率14项研究［4-17］均报道治疗的总有效率，对上述14个研究进行合并分析，结果显示，采用随机效应模型(异质性检验:P＜0.0001)，合并效应量RR=1.59［95%CI(1.45，1.74)］，P＜0.00001，具有显著的统计学意义，表明前列地尔注射液+综合基础治疗组的治疗效果优于综合基础治疗组。计算得Nfs=519，即519个阴性的研究结果才可使本结论逆转，这一数值远大于本研究纳入的独立试验数，说明发表偏倚的影响可能很小。见图1。14项研究中5项研究［6-7，11，15，17］剂量为10μg，qd，进行亚组分析，对上述5个研究进行合并分析，结果显示，采用随机效应模型(异质性检验:P=0.09)，合并效应量RR=1.30，95%CI(1.10，1.52)，P=0.002，具有显著的统计学意义;6项研究［4-5，8-10，16］剂量为20μg，qd，对上述6个研究进行合并分析，结果显示，采用固定效应模型(异质性检验:P=0.78)，合并效应量RR=1.57，95%CI(1.34，1.85)，P＜0.00001，差异有统计学意义。表明前列地尔注射液(10，20μg)+综合基础治疗组的治疗效果均优于综合基础治疗组，且剂量20μg疗效优于10μg。

2．2．2并发症发生率2项研究［4，7］报道并发症的发生，对上述2个研究进行合并分析，肝肾综合征发生率的比较，结果显示，采用固定效应模型(异质性检验:P=0.73)，合并效应量RR=0.49，95%CI(0.31，0.77)，P=0.002，差异有统计学意义，表明前列地尔注射液+综合基础治疗组肝肾综合征发生率少于综合基础治疗组，计算得Nfs=6，说明可能会有发表偏倚的影响;肝性脑病发生率的比较，结果显示，采用固定效应模型(异质性检验:P=0.76)，合并效应量RR=0.76，95%CI(0.45，1.28)，P=0.30，差异无统计学意义，表明前列地尔注射液+综合基础治疗组和综合基础治疗组肝性脑病的发生率无差别，计算得Nfs＜0，说明发表偏倚的影响很大;出血发生率的比较，结果显示，采用固定效应模型(异质性检验:P=0.62)，合并效应量RR=0.93，95%CI(0.56，1.52)，P=0.76，无统计学意义，表明前列地尔注射液+综合基础治疗组和综合基础治疗组出血的发生率无差别，计算得Nfs＜0，说明发表偏倚的影响很大。

2．2．3不良反应发生情况9项研究［4，6-8，10，12-14，16］报道了不良反应情况，见表2。3讨论重型病毒性肝炎是以肝细胞广泛坏死为基本病理改变，病情重，发展快，并发症多，病死率高。目前常规药物治疗主要有促肝细胞生长素、甘草酸二铵等护肝药物及退黄药物。但治疗效果不理想，预后很差，国内统计，病死率50%～70%［18］。前列地尔注射液是以脂质微球为药物载体的PGE1静脉注射液，由于脂质微球的包裹，使前列腺素不易失活，而且它利用脂质微球特殊的亲和力发挥靶向作用，使PGE1能聚集于病变部位，从而大大减少PGE1的用量，明显减少其对血管的刺激和炎症反应。其说明书适应证有用于慢性肝炎的辅助治疗。本研究的Meta分析结果显示，对病毒性肝炎患者加用前列地尔注射液治疗组的治疗效果优于综合基础治疗组，两组比较差异有统计学意义。同时，LipoPGE1在临床应用中，可通过直接扩张肾血管增加肾血流量改善肾功能，并通过扩张血管抑制血小板聚集、抑制血栓素A2的合成，改善前列环素与血栓素的比值，从而减少肝肾综合征的发生率，与本次Meta分析的结果一致，但对于肝性脑病和出血的发生前列地尔注射液+综合基础治疗组和综合基础治疗组差异无统计学意义。文献表明［1］，前列地尔的不良反应多数与该药的扩张血管作用有关，造成头痛、面红和注射部位红肿等。前列地尔的抑制消化腺分泌作用，可引起食欲减退和口干等不良反应。这些不良反应于每次静脉滴注结束后消退，最迟给药结束后4h完全消失。本次检索未发现前列地尔注射液临床应用相关的严重不良反应。由于本系统评价所用资料均为已发表的文献，缺乏灰色文献，部分结果计算的Nfs数值较小，提示可能存在发表偏倚，可能与阴性结果的研究不易发表、纳入研究的方法学质量较低有关。因此，对上述Meta分析结果应持谨慎态度，若想得出具有说服力的最终结论，还需开展设计合理的多中心、随机双盲对照试验以及更多的药物经济学研究。

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作者：任晓蕾，詹轶秋，贺真，张海英，张春燕，冯婉玉 单位：北京大学人民医院药剂科