药物经济学评价中患者用药依从性探究

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[摘要]分析患者用药依从性的定义与分类、指标与测量方法、对效果和成本的影响，讨论将依从性纳入药物经济学评价的方法和流程。结果显示：在药物经济学评价纳入依从性时，应明确依从性的定义；依从性对效果的影响复杂，在分析时可参考三个因素——患者不依从的形式、疾病的病理生理过程和药物代谢动力学特征；在考察依从性对成本的影响时，需结合临床效果的变化具体分析。

[关键词]药物经济学；依从性；成本；效果

在许多慢性疾病领域，用药依从性是影响治疗效果的关键因素，提升患者依从性是药品研发方向之一。以抗精神病药物为例，帕利哌酮长效注射剂能够减少患者用药次数，奥氮平等第2代抗精神病药物引发的不良反应较少，可以提高患者生活质量。这些改善药物剂型、提升药物安全性等方面的创新能够增强患者用药依从性。新药上市前的随机对照试验（RandomizedControlledTrials，RCTs）可以为卫生决策提供高质量的安全性和有效性数据，但其外部效度较低，将结果外推至实际环境有一定局限性，其中对患者用药依从性的严格控制是重要原因之一。新药上市后的真实世界研究数据是对RCTs的有效补充，但由于依从性形式多样、无固定测量标准等，在药物经济学评价中难以衡量依从性对药物效果和成本的影响。本研究结合相关文献，介绍依从性的定义与分类、指标及其测量方法，讨论将依从性纳入药物经济学评价的方法与流程，并提出相关建议。

1研究方法

检索资料来自PubMed和中国知网数据库，英文检索词为“compliance”“adherence”“non-compliance”“non-adherence”“cost-effectiveness”“cost-utility”“cost-bene－fit”“economicevaluation”“pharmacoeconomics”，中文检索词为“依从性”“成本效果分析”“成本效用分析”“成本效益分析”“经济学评价”“经济学价值”“药品价值”“卫生技术评估”。排除标准：医疗服务提供者对行为指南的依从性研究，改善患者用药依从性的干预措施研究，未找到全文的文献，非中英文文献。最终得到文献20篇。

2结果

2.1用药依从性的定义

现有研究对用药依从性的定义缺乏共识，对是否应当区分用药依从性和用药持续性问题也存在争议。世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）将长期治疗的依从性定义为一个人的行为（包括服药、饮食、生活方式）符合卫生保健服务提供者建议的程度。国际药物经济学与结果研究学会（InternationalSocietyforPharma－coeconomicsandOutcomesResearch，ISPOR）将用药依从性定义为患者的行为与规定的间隔、剂量和给药方案相符合的程度，并将药物持续性定义为患者开始治疗到停止治疗的时间[1]。本研究是针对药物经济学领域的方法学探讨，因此仅涉及患者的用药依从性，主要参考ISPOR的相关定义，未考虑治疗过程中患者饮食依从性、医疗服务提供者依从性等其他因素对评价结果的影响。

2.2用药依从性评价指标及其测量方法

评价用药依从性水平的常用指标为药物占有率（MedicinesPossessionRatio，MPR）和药物覆盖天数比例（ProportionofDaysCovered，PDC），两者均为给药天数占总天数（通常为365天）的比例，但MPR以药品供应天数为给药天数，PDC以真实给药剂量为基础估算药物覆盖天数。大多数研究将80%作为上述两个指标的阈值来判定患者用药依从性的好坏[2]，但缺乏药理学依据[3]。治疗覆盖指标用于测量在规定时间长度以上获得临床药理学效益的患者比例，但因其需使用电子监测系统而实施受限[4]。依从性评价指标的测量方法分为客观（药丸计数等）和主观（患者自我报告等）两类[5]。不同测量方式得到的结果可能有较大差异[6]（见表1）。

2.3用药依从性对效果和成本的影响及调整方法

2.3.1用药依从性对效果的影响。分析用药依从性对治疗效果的影响需要考虑患者不依从的形式、疾病的病理生理过程、药物的代谢动力学特征[4]。患者用药不依从的形式可分为三个大类：就诊后，患者没有接受治疗；治疗过程中，患者的用药行为不符合处方规定（如不按时吃药、超量服用、减量服用等）；患者提前中止治疗[12]。用药依从性在具体疾病中的影响也不同，如抗生素滥用可能导致耐药、突然停用抗癫痫药物会出现反弹效应、过量服用解热镇痛药可能导致肝损伤。药物代谢动力学特征可以分析与用药依从性有关的生化指标变化，精确反映用药依从性对治疗效果的影响程度。利用依从性调整效果，第一种方法是将依从性看作定序型变量，将患者用药依从性水平分为多个等级（如依从、部分依从、完全依从等），分别分析效果指标的变化。ZafariZ等[13]将依从性分为三个水平，通过调整相对危险度（RelativeRisk，RR）分析依从性的影响。这种做法最为常用，但是大多数研究缺乏依从性水平的划分依据。第二种方法是将依从性看作数值型连续变量，取值范围为0~100%，以分段函数的形式模拟依从性和效果的关系。ChongmelaxmeB等[14]通过咨询临床专家，得到了有关哮喘患者用药依从性与有效性的函数模型：当依从性≤30%时，与有效性线性相关；当依从性＞30%时，有效性呈指数变化。由于没有区分患者用药不依从的形式，将依从性看作一个变量的做法存在局限性，不同形式对效果影响的差异可能较大，必要时应在具体疾病中区分研究。第三种方法是在临床试验中模拟患者的不依从行为，将其与药物代谢动力学模型或药效学模型结合，预测不依从对实际疗效的影响[4]。这种方法可以区分患者不依从的形式，且足够精确，但相关研究较少，难以获得数据。2.3.2用药依从性对成本的影响。依从性对成本有直接和间接影响：直接影响指是否已经为某次治疗投入成本，主要为药品费用；间接影响指干预效果改变导致的成本变化，包含药品费用、住院费用、门诊费用、检查费用等，涉及医疗与非医疗成本。直接和间接影响可能抵消，即不依从可能导致总成本无变化[15]。分析患者用药依从性对治疗成本的变化时，需要参考其对效果的影响。若不依从导致治疗效果的变化不显著，则不需更换治疗方案，可以仅调整患者资源利用的变化率来考察成本的变化；若不依从导致治疗效果变差，则需要更换治疗方案，其与原先治疗方案的成本差异不容忽视[16]。

2.4将用药依从性纳入药物经济学评价的方法

将依从性纳入药物经济学评价时，仅将其看作包含依从和不依从两种属性的二分类变量并不足够，应尽量考察疾病中经常出现的所有不依从形式，选择合适的方法对效果进行调整，同时分析成本的变化（见表2）[9,10,17~20]。将依从性纳入药物经济学评价时，应明确依从性的定义。进行前瞻性研究时，需结合疾病或药物自身的特点选择依从性的测量方式，若患者不依从的形式主要为停药或换药，建议着重考察患者中止治疗行为。进行回顾性研究或二次文献研究时，应注意分析依从性数据的偏倚。本文简要总结将依从性纳入药物经济学评价的流程（见图1）。

3讨论与建议

患者的用药依从性是某些慢性疾病转归的重要影响因素。患者对疾病的认知情况、经济能力、医患沟通情况、药品剂型、服用周期等，都可能限制依从性水平。例如在精神分裂症治疗过程中，药品不良反应大，患者生活质量不高，不依从行为普遍，导致疾病复发率高，患者经济负担重。因此，有必要在药物经济学评价中增加对依从性的考察，以满足卫生决策的需求。评价过程中，应根据可获得的依从性数据，尽可能地调整成本和效果。医院信息系统可以提供患者处方、药房补充药品等信息，数据可获得性较好，但是缺乏患者每日服药细节，可能会高估依从性（患者可能购买药品后未服用）。观察性研究多采用患者报告、医生访谈等容易实施的方法测量依从性，生化指标、电子监测系统等使用较少，方法主观，易夸大依从性，可能与实际用药情况有出入。临床试验通常严格控制患者的用药依从性，但是患者可能在试验过程中出现退出、脱落等情况，通过随访可以了解相关人群的治疗效果。因此，分析患者用药依从性的影响时，数据来源仍是一个巨大的挑战。真实世界的患者用药没有随机对照试验的严格标准，但仍存在一些基本的依从性干预。如高血压患者的不依从形式主要为漏服，家人及医生对患者的督促、定时电子药盒、电话提醒等措施能够减少漏服频率，若忽略这些基本措施，可能会夸大依从性对药物经济学评价结果的影响。当外部干预措施能够有效改善药品原因所导致的低依从性时，不同药品间依从性差异的价值评估可以参考相关干预措施的成本。本研究是对理论方法的探讨，具体疾病的依从性特征、在实证研究中如何分析依从性、数据有限时如何对依从性进行合理假设等问题，仍需进一步研究。

作者:杨越茗 唐文熙 刘永军 单位:中国药科大学