肿瘤诊断与治疗中纳米技术的应用
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摘要：
随着纳米技术在医学领域中的深入研究，临床诊断技术及治疗水平也得以提高。本文就纳米技术、纳米技术在肿瘤治疗中的应用、用于肿瘤治疗的纳米粒子作一简要阐述，并提出相关建议和期望。
关键词：
目前，肿瘤已经严重地威胁着人类的健康，如何提高肿瘤诊断的准确性和治疗的靶向性一直都是临床研究的重点，纳米技术是指在纳米尺寸（1~100nm）内，研究电子、原子和分子的运动规律和特性的一种高新技术，该技术在医学领域有着广阔的应用和发展前景，本文就纳米技术在肿瘤的诊断和治疗中的应用做一简要阐述。
1纳米诊断技术在肿瘤中的应用
当前，临床上针对肿瘤的多种诊断手段都存在准确性和灵敏度低的问题，纳米技术的出现可大大改善这一局面。
1.1细胞分离技术
一直以来，从大量外周血中筛选出极少量的肿瘤细胞是一项难题，纳米细胞分离技术尤其是免疫磁性分离技术的出现有助于快速获取细胞标本，使其成为可能。目前，Wang等[1]发现基于该技术产生的循环肿瘤细胞（circulatingtumorcells，CTCs）检测表明，在乳腺癌等领域，肿瘤患者的预后与其外周血中的CTCs计数有着明显的相关性，甚至在化疗过程中，可以反映患者对当前化疗方案是否敏感，有一定的辅助治疗作用。
1.2纳米造影剂
将无机纳米粒子用作新型的生物造影材料，不仅可以提供较好的检测信号对比度和生物分布度，并有望将现有解剖学层面的造影技术推向分子水平从而提高诊断效率。Chen等[2]研究表明包裹金纳米棒－液态氟碳的纳米级造影剂，实现了体外超声／光声双模态增强显影。另有研究表明多功能纳米造影剂Fa-PEI-SPIO可高效负载MRI和荧光造影剂实现对肝癌细胞的高效率敏感显像，并同时实现目的基因的传输[3,4]。
1.3纳米传感器
纳米传感器可获取活细胞内多种电、化学反应的动态信息，用于监测肿瘤细胞中的异常情况，对认识肿瘤的发生及指导肿瘤的诊断与治疗都有着深远的意义。Wang等[5]已开发出一种含有嵌入金纳米颗粒的碳基传感器的装置Nano-nose，分析了呼吸气体成分，确定肺癌患者存在的气体成分。
2纳米技术在肿瘤治疗中的应用
化疗作为肿瘤治疗的重要手段，存在毒副作用大的问题，纳米技术的引入能够提高化疗的靶向性，为肿瘤的治疗提供了新的思路。
2.1纳米靶向载体系统在肿瘤治疗中的应用
纳米药物载体即溶解或分散有药物的各种纳米颗粒，如纳米囊、纳米球、纳米脂质体等。纳米靶向载体因其表面经过生物或理化修饰后具有靶向作用，可以作为良好的肿瘤药物与基因载体，具有比表面积大、无免疫原性、在血液中有较长的循环时间等特点，大大降低了药物对机体的毒副作用。Yao等[6]以PVP-β环糊精作为亲水嵌段，金刚烷—聚天冬氨酸为疏水嵌段构建了嵌段聚合物，其自组装形成的纳米粒尾静脉注1h后就能到达肿瘤部位，表现出明显的肿瘤靶向性。Gao等[7]将细菌膜包覆到30nm左右的金纳米粒表面（BM-AuNP）用于淋巴结靶向。
2.2纳米中药在肿瘤治疗中的应用
纳米中药是运用纳米技术制造的粒径小于100nm的中药有效成分、原药及其复方制剂。同传统中药相比，纳米中药对一些肿瘤细胞株和动物肿瘤甚至人体晚期癌肿均显示了良好的抑制效应。Huang等[8]成功制备了粒径为97.5nm的冬凌草三嵌段共聚物纳米胶束，并与冬凌草甲素进行了对比研究，结果表明冬凌草三嵌段共聚物纳米胶束对小鼠H22瘤体的抑制率明显高于传统的冬凌草甲素。
2.3磁控纳米载药系统在肿瘤治疗中的应用
多项研究表明磁控纳米载药系统在肿瘤的治疗中能够达到很好的靶向效果，具有很大的应用前景。
2.3.1磁控纳米载药系统
磁控纳米载药系统具有磁特性，在外加磁场的作用下，抗肿瘤药物能及时、定点、定向地聚集到病灶处，既能最大程度的浓集效应分子，又能使体内磁性微粒在治疗结束后得以彻底有效的清除，以减少其在体内慢性蓄积的毒性作用。Assa等[9]的研究表明，磁性纳米药物运载系统在肿瘤的治疗中具有极大的应用潜力。
2.3.2磁性纳米材料对肿瘤的热疗作用
磁热疗即应用直接或静脉注射的方法将产热材料定向汇聚于肿瘤部位，在交变磁场的作用下产生磁热效应，将肿瘤组织加热至42~48℃高温，以使肿瘤细胞死亡的新技术。Beik等[10]将磁性阳离子脂质体注射到MM46小鼠乳腺癌中，利用交变磁场使肿瘤表面温度达到45℃，经过几次重复磁热疗，所有小鼠的肿瘤均完全退化。该技术如可同时利用受体—配体特异性结合的特性，将磁粒子准确输送到肿瘤组织，将能达到靶向热疗的目的。
2.3.3磁性纳米微球对肿瘤血管的磁控栓塞作用
磁性纳米微球因具有体积微小、磁控导向等特点，能够在外加磁场的作用下进入并滞留在肿瘤组织的末梢血管床，部分或完全地阻断血管内的血流。惠旭辉等[11]用自制的聚甲基丙烯酸甲醋磁性微球对血管内栓塞进行了探讨实验表明，PMMA磁性微球具有磁响应能力强、磁控栓塞效果好，在高血流速情况下仍能实现靶位栓塞等优点。
2.4纳米控释系统在肿瘤治疗中的应用
纳米控释系统在肿瘤药物输送方面的优越性得益于其可缓释药物、减少给药剂量、提高药物的稳定性等特性。Zhang等[12]利用对酸性敏感的腙键将抗癌药物阿霉素共价键连在介孔二氧化硅的表面，同样可以实现pH敏感的抗癌药物阿霉素的释放，从而有效地抑制人宫颈癌细胞的增殖。
3用于肿瘤治疗的纳米粒子
为提高肿瘤的疗效，在传统材料的基础上开发出生物相容性及可降解性好、缓控释速度适中、靶向性强的纳米制剂成为研究的重中之重。
3.1可生物降解的天然高分子聚合物
3.1.1多糖类
3.1.1.1壳聚糖
壳聚糖是一类无毒且具有良好生物相容性、可塑性和成膜性的聚多糖，被用作靶向给药载体而降低药物的毒副作用。Abouelmagd等[13]将低相对分子质量（低于6500）的壳聚糖通过多巴胺聚合的方法连接到聚乳酸—羟基乙酸共聚物（PLGA）上，减少了巨噬细胞的吞噬，增加了酸性环境下细胞对药物的摄取。
3.1.1.2海藻酸钠
海藻酸钠具有无毒及可生物降解等优点。Guo等[14]制备了一种以甘草次酸为肝靶向因子的海藻酸钠pH响应型靶向纳米给药系统，研究表明，该纳米粒的生物利用度和半衰期及其对肿瘤细胞的抑制率均有显著提高。
3.1.1.3透明质酸
透明质酸（Hyaluronicacid，HA）又名玻尿酸，除具有良好的生物相容性、可降解性及非免疫原性等特点外还具有主动靶向到CD44受体的作用，因此可作为靶向因子用于修饰其它载体材料，促进其对肿瘤组织的靶向性[15]。
3.1.2蛋白类
3.1.2.1白蛋白
白蛋白受体（gp60、gp30、gp18等）广泛存在于肿瘤组织内新生血管内皮的细胞膜上，故白蛋白可作为构建药物载体的优良材料。Ru-go等[16]将454例乳腺癌患者随机分为白蛋白结合型紫杉醇（nab-PTX）组和紫杉醇注射剂（CrE-PTX）组，结果显示，nab-PTX组缓解率显著高于CrE-PTX组（33%vs.19%），并且nab-PTX治疗组无过敏反应出现，提示nab-PTX治疗乳腺癌的安全性和有效性优于CrE-PTX。
3.1.2.2酪蛋白
酪蛋白毒性较低且有较高的生物相容性，是理想的药物载体。有研究人员在合成的酪蛋白纳米粒子中负载了顺铂，通过近紫外活体成像技术观察到该粒子能够在肿瘤部位有效地富集，显示出了较好的肿瘤靶向作用[17]。
3.1.2.3脂蛋白
脂蛋白是一种大量存在于人体的天然脂质运输载体，作为载体材料能够延长药物在体内的循环时间。Ding等[18]将载脂蛋白apoA-I和穿膜肽（CPP）插入到脂质纳米粒表面构建了一个双功能的仿生HDL用于藤黄酸的递送，提高了对肿瘤组织的靶向性。然而由于脂蛋白均来源于血浆，既难以大规模生产，又在生物安全性方面也受到质疑，因此Simonsen等[19]开发出了新型的仿HDL纳米载体颗粒（HPPS）。
3.1.2.4乳铁蛋白
Zhang等[20]制备了藤黄酸—乳铁蛋白纳米粒，用于提高药物的口服吸收和抗肿瘤活性，同时降低药物的毒副作用。此外，利用乳铁蛋白受体存在于脑毛细血管内皮细胞上的依据，可对脑部肿瘤发挥治疗作用。
3.2可生物降解的合成高分子聚合物材料
聚乳酸（PLA）、聚乳酸聚乙醇酸共聚物（PLGA）、聚羟基乙酸（PGA）是乳聚酯类高分子材料，现已成为药剂学领域研究最多的载体材料之一。Kwak等[21]将紫衫醇负载在PEG-PLA纳米粒上，同时采用MT1-AF7p修饰纳米粒，实现了对胶质瘤细胞的靶向治疗作用。当前对共聚物的研究也较为常见，如聚乳酸/聚乙醇酸-聚乙二醇共聚物（PLA/PLGA-b-PEG）等[22]。
3.3不可生物降解的靶向纳米材料
3.3.1碳纳米管
碳纳米管是由层状结构的石墨片卷曲而成，因其独特的中空结构和纳米管径可作为递药载体。Sajid等[23]用生物大分子对碳纳米管进行了非共价修饰，除提高其对肿瘤的亲和力外还避免了网状内皮系统对它的迅速清除，降低对正常细胞的毒副作用。
3.3.2纳米石墨烯及其衍生物
近几年在生物医学领域的应用研究方面石墨烯及其衍生物——氧化石墨烯（grapheneoxide，GO）发展迅速。GO含有大量的羧基、羟基和环氧基团，这些含氧活性基团的引入不仅使其拥有较好的稳定性和水溶性，而且可使其更易于被修饰而具有了功能化作用，其中，作为药物载体就是其重要的功能之一。Chen等[24]报道了一种新颖的药物靶向递送系统，即通过原位还原法将银纳米粒负载于GO上，再载药，制得的递药系统可通过表面增强拉曼散射（SERS）—荧光结合光谱检测，观察到其中药物的胞内释放行为，故能用于癌细胞内的药物输送和成像。
3.3.3金纳米粒
金纳米粒（goldnanoparticles，GNPs）是一种新型的载体材料，鉴于其表面单层被修饰后可与多种药物结合的特点而受到了广泛的关注。Favi等[25]通过巯基聚乙二醇与紫杉醇共价连接之后再与金纳米粒子偶联，制备了PTX-PEG-GNP共聚物，该共聚物不仅提高了药物的稳定性，也增加了药物在肿瘤细胞内的聚集和肿瘤杀伤效果。
3.3.4介孔二氧化硅
介孔二氧化硅因其不同的孔径可以直接包埋药物，还可与其他载体材料合用，连接适当的靶向因子制成靶向纳米载体以发挥快速杀伤这些肿瘤细胞的作用。Wang等［26］首先制备了Fe3O4@SiO2核—壳纳米粒，并进一步合成Fe3O4@MgSiO3磁性介孔纳米复合材料，并将之用于在体靶向研究和抗肿瘤体外体内研究，结果显示，人肝母细胞瘤耐药细胞Hep-G2/MDR细胞对复合材料多柔比星摄取较游离多柔比星溶液有5倍的增幅。
3.3.5磁性纳米靶向载体材料
磁小体作为载体材料，其膜上存在大量的活性功能基团，可通过氨基、羧基、巯基以及分子架桥的方式偶联药物。Deng等[27]将抗肿瘤药物阿糖胞苷成功负载于磁小体表面，所得的纳米粒径在（72.7±6.0）nm，其不仅具有长循环作用，还能改善阿糖胞苷的释药行为，解决了药物的突释现象。
4存在的问题及展望
综上所述，纳米技术在肿瘤的治疗方面展现出了巨大的潜力，纳米颗粒的发展为现代医学进步带来了许多可能性。但是，本研究认为关于纳米技术的研究尚存在一些问题：①研究内容多聚焦在体外研究；②趋向于评价急性毒性和死亡率，评价慢性毒副作用及致病率的研究很少［28］。此外，对于纳米技术应用于肿瘤的治疗，本研究有以下设想：①采取多学科联合攻关，将更多效果更好的纳米中药应用于肿瘤的治疗。②有针对性地将不同类型的高分子材料组合起来，取长补短，使所得的复合材料具有更多功能将会是研究靶向给药制剂的重点。③纳米粒子在肿瘤个体化治疗上应具有广阔的发展前景。
参考文献：
[1]惠旭辉,高立达,何能前.聚甲基丙烯酸甲醋磁性微球血管内栓塞实验研究[J].四川医学,2001,22(10):928-929.
[2]中国化学会高分子学科委员会.载药酪蛋白纳米粒子的交联及体内毒副作用评估:全国高分子学术论文报告会[R].上海:中国化学会高分子学科委员会,2013.
作者:汪湄 党学娟 李晶莹 梁永娟 王秀月 陈彻 单位:甘肃中医药大学
