乳腺癌免疫微环境研究进度
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对乳腺癌肿瘤基因表达模式的研究发现，Th1相关细胞因子通路的激活与较好的预后相关，而Th2相关细胞因子通路的激活与较差的预后相关，Th1/Th2基因比值成为最佳的免疫预后因素[8-9]。
调节性T细胞(regulatoryTcell，Treg)可抑制T细胞的抗肿瘤免疫功能，在抑制抗肿瘤免疫中扮演重要角色。虽然多数报道认为乳腺癌浸润Treg增多与不良预后相关，但是乳腺癌浸润Treg的预后价值仍存在争议。乳腺癌浸润Foxp3+Treg的数量显著高于正常乳腺组织，乳腺癌浸润Foxp3+Treg增多与较短的DFS和OS相关[4,10]。但是有研究得出与上述不同的结论：在术后化疗组，Foxp3阳性细胞较多的患者复发较少；而在未接受术后化疗组，Foxp3+Treg与生存无关联[11]。
B淋巴细胞在抗肿瘤体液免疫中发挥核心作用肿瘤浸润B细胞可生成生发中心样结构，与生存关系的研究仍存在研究数量少，结论不够一致的问题。对乳腺癌原发肿瘤研究发现，乳腺癌肿瘤内存在生发中心样结构，基因分析证实，在这些生发中心样结构中B细胞存在体细胞高频突变，并有针对乳腺癌抗原的B细胞寡克隆的增殖[12-13]。淋巴结阴性早期乳腺癌患者肿瘤中B细胞增值相关的多基因表达谱表达升高与较好的预后相关[14]。但是另一个大样本的乳腺癌基因数据分析认为B细胞相关的IgG多基因表达谱的表达情况与生存不相关[3]。免疫组化研究认为，肿瘤浸润B细胞数量增多与较好的预后相关[15]。
树突状细胞(dendriticcell，DC)是最强大的抗原提呈细胞，可引发肿瘤抗原特异性的免疫反应。DC按照来源分为骨髓来源的DC(myeloidDC)和浆细胞样DC(plasmacytoidDC)；按照功能分为成熟DC(matureDCs)和不成熟DC(imma-tureDCs)。乳腺癌浸润浆细胞样DC数量增多与较差的预后相关，其他类型DC与生存的关系仍存在争议。有研究认为乳腺癌浸润浆细胞样DC数量增多与较差的预后相关，成熟DC数量与乳腺癌预后不相关；而有的研究认为成熟DC数量增多与乳腺癌较好的RFS和OS相关[16-17]。乳腺癌浸润不成熟DC数量与生存不相关[16-17]。
肿瘤相关巨噬细胞(tumorassociatedmacrophage，TAM)按功能可分为M1型和M2型。M1型TAM发挥抗肿瘤作用，M2型TAM促进肿瘤的侵袭转移[18-19]。肿瘤浸润M2型TAM增多是不良预后因素。M2型TAM在乳腺癌的浸润增多是不良预后因素[20-21]。
自然杀伤细胞(naturalkillercells，NK)是抗肿瘤固有免疫的主要细胞类型，无需抗原致敏就可识别并直接杀伤肿瘤细胞。NK细胞表面抑制性受体与肿瘤细胞表面相应配体结合可抑制NK细胞的杀伤活性，NK细胞表面活化性受体与肿瘤细胞表面配体结合可激活NK细胞的杀伤活性[22]。乳腺癌肿瘤内NK细胞较正常乳腺组织明显减少[23-25]。对乳腺癌的大样本基因分析认为，NK细胞信号转导相关激酶组(Kinome)表达升高的患者DFS较长[26]。
肥大细胞(mastcell，MC)是固有免疫细胞，究竟是发挥抗肿瘤还是促进肿瘤的作用取决于MC在肿瘤中的空间位置、与抑制性T细胞的相互作用以及MC自身的类型[27]。乳腺癌肿瘤内MC增多与较好的预后相关。对大样本乳腺癌免疫组化的研究认为，乳腺癌肿瘤内CD117阳性MC的数量增多与较好的预后相关[28]。
肿瘤通过释放免疫抑制介质抑制抗肿瘤免疫
转化生长因子(transforminggrowthfactorbeta1，TGF-β1)是抗肿瘤免疫中关键性免疫调节分子。在进展期肿瘤，TGF-β1对于抗肿瘤免疫的抑制是全方位的。体外实验证实CTL、Th1细胞、DC、NK细胞的功能均受到TGF-β1的抑制[29-32]。乳腺癌细胞系体外分泌TGF-β1，也有免疫组化研究发现人乳腺癌中有肿瘤细胞为TGF-β1阳性[32-33]。但是其他免疫组化研究认为在人乳腺癌，TGF-β1主要表达在乳腺癌间质细胞[20，34]。
胸腺基质淋巴细胞生成素(thymicstromallymphopoie-tin，TSLP)是调节Th1/Th2平衡的关键性细胞因子，TSLP通过激活OX40L阳性的树突状细胞来促进Th2免疫。多个研究认为，人乳腺癌细胞可表达分泌TSLP，在乳腺癌的发展和转移中，TSLP通过促进Th2免疫发挥重要促肿瘤作用[6-7,35]。
Her-ECD(HERextracellulardomain)肿瘤细胞表面HER2受体可被水解，释放细胞外片段Her-ECD入血。乳腺癌患者外周血HER-ECD水平与肿瘤HER-2/neu阳性高度相关，而且与肿瘤负荷正相关[36-38]。有研究发现HER2阳性乳腺癌患者外周血可检测到患者自身抗肿瘤体液免疫产生的低浓度的anti-HER-2/neu抗体，但肿瘤大量释放入血的HER-ECD将自身anti-HER-2/neu抗体中和，从而抑制抗体进入肿瘤微环境并对肿瘤细胞进行识别。曲妥珠单抗治疗时为了达到理想疗效，其治疗血药浓度需要达到HER2阳性患者自身anti-HER-2/neu抗体最大浓度的20倍以上[13]。
sMICA/B(solublemajorhistocompatibilitycomplexclassIchain-relatedproteinsAandB)活化受体NKG2D(naturalkillercelllec-tin-likereceptorgene2D)是NK细胞表面最主要的活化受体，MICA/B是其主要配体，并在部分乳腺癌细胞表面表达。乳腺癌细胞通过向外周血释放NK细胞活化受体配体MICA/B的可溶片段sMICA/B来抑制NK细胞功能[25]。sMICA/B与NK细胞的NKG2D结合后可导致NK细胞表面NKG2D内吞和降解，导致NK细胞NKG2D表达下降从而杀伤肿瘤能力下降；在肿瘤为MICA/B阳性的乳腺癌患者，外周血sMICA水平升高的同时，肿瘤内和外周血NK细胞表达NKG2D水平均出现了下降[39]。
某些免疫细胞对乳腺癌生长转移有促进作用
Th2细胞在乳腺癌动物模型研究中，Th2细胞通过分泌Th2相关细胞因子IL-4和IL-13促进原发肿瘤的生长[6-7]。Th2细胞还通过分泌IL-4，IL-13激活M2型巨噬细胞，而M2型巨噬细胞可促进乳腺癌的侵袭和转移[18-19]。
肿瘤相关巨噬细胞(TAM)TAM和乳腺癌细胞之间形成一个包含EGF和CSF-1及相应受体的旁分泌循环，导致趋化性介导的协同迁移和侵袭；活体观察发现巨噬细胞与血管关系密切，巨噬细胞介导乳腺癌细胞迁移并侵袭血管[40]。M2型TAM还通过分泌TGFβ1增强肿瘤侵袭转移能力[19]。体外实验发现TAM剂量依赖性的抑制了CTL的增殖及活化[2]。
调节性T细胞(Treg)Treg可抑制NK细胞、CTL、Th1细胞的抗肿瘤功能[30,42-44]。动物模型研究观察到，Treg在促进乳腺癌肺转移的过程中扮演重要的促进角色[6,44]。
肿瘤调节性B细胞(tBreg)在乳腺癌小鼠模型的外周血以及二级淋巴器官中可见到表型为CD25+B220+CD19+的B细胞，而在未荷瘤小鼠则无此类细胞。用相应抗体去除CD25+B220+CD19+B细胞可阻止乳腺癌的肺转移。这类细胞被命名为肿瘤调节性B细胞(tBreg)。体外实验证实，tBreg可通过高表达TGF-β诱导CD25-FoxP3-CD4+细胞分化为具有免疫抑制功能的Treg。人来源的多种肿瘤细胞的条件培养液均可体外诱导B细胞上调CD25表达从而成为CD25+CD19+的B细胞[44]。
结语
肿瘤的发展过程就是肿瘤与免疫细胞相互改造、相互制衡的过程。肿瘤细胞在生长转移过程中依赖于Th2细胞、M2型巨噬细胞、调节性T细胞等免疫细胞为其提供增殖、侵袭必须的微环境。对肿瘤标本中免疫微环境状态的检测结果，真实反映在疾病初期时肿瘤的免疫抑制能力和免疫系统抗肿瘤能力之间的对比，因此具有一定的预后预测价值。在今后的研究中，有必要通过进一步的验证将其中一些有预后预测价值的免疫指标应用于临床。肿瘤细胞主动地释放免疫抑制性细胞细胞因子及肽段到肿瘤微环境以及外周血中，作用于具有抗肿瘤功能的免疫细胞或抗体，从而削弱抗肿瘤免疫。将具有体外抗肿瘤活性的细胞输入肿瘤患者体内后，如果患者肿瘤内的微环境呈免疫抑制状态，则输入的免疫细胞的抗肿瘤活性会受到抑制，使治疗失败。因此，有必要在今后进一步明确肿瘤微环境的免疫抑制机制并研究针对性的治疗对策，在针对肿瘤进行免疫治疗的同时打破肿瘤微环境的免疫抑制状态，从而有望提高肿瘤免疫治疗的疗效。
作者：于海明杨俊兰综述焦顺昌审校单位：解放军总医院肿瘤内科
