ACE抑制剂医学管理论文

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1血脂疗法

他汀类药物限制胆固醇合成，促进LDL－C代谢。有明确证据表明，他汀类药物益于CAD患者。横纹肌溶解严重负性事件罕见，肌痛为他汀类药物的常见副作用，临床试验中因此而中断用药者占5.3%～7.8%。美国胆固醇教育项目成人治疗专家小组指南Ⅲ建议，CAD患者用他汀类药物使低密度脂蛋白(LDL)水平＜100mg/dl。美国心脏学会颁布的有关CAD患者LDL检测靶值为＜100mg/dl，极高危患者目标值＜70mg/dl，或考虑用他汀类药物强化疗法。有试验显示，与用帕伐他丁(pravastatin，普拉固Pravachol)40mg/d标准疗法相比，阿伐他汀(atorvastatin，立普妥lipitor)80mg/d强化疗法可明显减少心肌梗死患者30d后死亡率(2年，NNT=45)(注Cannon等将4162例前10d因急性冠脉综合征住院患者作为研究对象。研究结论表明，为防止近期急性冠脉综合征患者死亡或严重心血管事件，与标准疗法相比，降血脂他汀类强化疗法要好。早期并持续将LDL－C水平控制靶值以下使患者获益)。另有研究表明，CAD患者初始LDL水平≥130mg/dl(3.37mmol/L)，经用阿伐他汀后可达目标值(LDL＜70mg/dl或＜100mg/dl)。为了避免心血管死亡或心肌梗死混合结果，效果最好组LDL＜70mg/dl，5年NNT为30。此外，有荟萃分析对是否将LDL目标值定为＜70mg/dl或＜100mg/dl较好进行了调查，结果发现，为防止1例心肌梗死或心血管死亡，采取强化治疗1～5年，NNT为20。LDL－C无论降低多少都有意义。另有荟萃分析提示，LDL最小减少40mg/dl(1.04mmol/L)可使CAD死亡率减少23%，这种情况会持续5年。CAD患者管理中，需考虑降低三酰甘油水平和提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL－C)水平。不过，这些属于LDL达目标后的二级干预。若高密度脂蛋白(HDL)水平低于目标值或三酰甘油水平高于目标值，可将烟酸加入他汀类药物疗法。烟酸可阻碍极低密度脂蛋白及LDL合成，其可改变LDL成分促其降解。烟酸可使HDL水平上升15%～30%。美国胆固醇教育项目成人治疗专家小组指南Ⅲ表明，当三酰甘油水平持续＞200mg/dl(2.26mmol/L)或HDL－C＜40mg/dl，可将烟酸加入他汀类药物疗法。氯贝特(gemfibrozil，lopid)也可降低非HDL－C(即总胆固醇减去HDL)及三酰甘油水平。氯贝特可使转运和促进脂肪酸及三酰甘油分解代谢的蛋白增加。有证据支持CAD患者二级预防中加用氯贝特。氯贝特减少CAD患者发生非致命性心肌梗死或心血管死亡(NNT=22)，但必降脂未显现再度获益性，除非三酰甘油水平＞200mg/dl。有研究对比分析了非诺贝特(fenofibrate，tricor)与安慰剂的作用效果，未发现在心血管事件方面有差异。但用他汀类药物治疗后，如患者的三酰甘油水平＞200mg/dl及HDL水平＜35mg/dl(0.91mmol/L)，加用非诺贝特可减少心血管事件的发生。美国心脏协会指南建议，CAD患者用他汀类药物治疗后三酰甘油≥200mg/dl，可加用氯贝特。对那些用最大剂量他汀类药物也未能达到治疗目标及对他汀类药物不耐受的患者，用依泽替米贝(ezetimibe，zetia)可降低LDL水平。但尚无研究观察依泽替米贝对CAD患者心血管事件的作用及是否可减少如颈动脉内膜厚度等中间结果。

2抗高血压制剂

美国高血压预防检测评估及治疗联合委员会第七次报告建议，CAD患者血压应降至≤140/90mmHg(1mmHg=0.133kPa);而美国心脏协会建议，若患者患有糖尿病或慢性肾病，目标血压为≤130/80mmHg。根据观察研究，相对目标血压130/80mmHg而言，收缩压每升高20mmHg，舒张压每升高10mmHg，CAD死亡风险加倍。这些数据适用于40～89岁患者，也有助于对老年高血压患者的降压指导。舒张压降低的最低限值为55mmHg。除了降低血压，抗高血压药物可改善患者心肌梗死后死亡率，缓解心绞痛症状。抗高血压治疗通过减少心肌需氧量(由于动脉粥样硬化导致CAD患者需氧量增加)、减少左室射血分数和防止左室肥大而发挥作用。

2.1β受体阻滞剂

β受体阻滞剂为CAD患者抗高血压一线用药;若耐受，β受体阻滞剂也可用于无高血压患者。这些药物阻断β1和β2肾上腺素受体使心率减慢，延长舒张充盈时间，减弱心肌收缩力。这种负性肌力和频率作用使心肌需氧量减少。为了将副作用降至最低，特别是β2－受体拮抗作用可导致支气管收缩，心脏选择性或那些仅作用于β1受体的β受体阻滞剂药物为首选用药。某荟萃分析评估了CAD患者用β受体阻滞剂治疗的效果，发现死亡风险降低了23%(2年，为了避免1例死亡，NNT=42)。最近某项含464000例患者的荟萃分析证实，β受体阻滞剂应作为CAD患者一线用药。与其他抗高血压药相比，心肌梗死后前两年，β受体阻滞剂可加倍减少心血管事件。有些β受体阻滞剂具有内因性拟交感神经活性，使休息状态下交感神经活性增加而不能有效地减慢心率;需避免用这些药物。β受体阻滞剂也有益于有心绞痛症状患者，因其可减少心脏需氧量。治疗心绞痛时，患者目标静息心率为50～60次/min。

2.2ace抑制剂

ACE抑制剂可用于心肌梗死后、患糖尿病或左室功能不全的CAD患者。对其他CAD患者，一旦确定用β受体阻滞剂，应考虑其行抗高血压治疗。这些制剂可阻止血管紧张素Ⅰ转换成血管紧张素Ⅱ，降低血管收缩作用并减少外周血管阻力而降低血压。ACE抑制剂通过防止心肌梗死后心室扩大而具有心血管获益性。有试验表明，与安慰剂相比，左室功能正常患者用雷米普利减小了心肌梗死或心血管死亡的可能性(NNT=27，4年)。另有研究表明，哌道普利(perindopril，aceon)减少了心血管死亡或心肌梗死风险(NNT=50，＞4年)。某荟萃分析的研究者发现，与安慰剂相比，心肌梗死后用ACE抑制剂治疗3年后减少了心血管死亡率(NNT=17)。

2.3ARBARB为ACE抑制剂的替代剂

ARB抑制血管紧张素Ⅱ受体，减少血管收缩和醛固酮释放。虽然与ACE抑制剂相比，ARB引起咳嗽的可能性要小，但其他副作用风险相似。美国心脏学会建议，仅在患者不耐受时才用ARB作为ACE抑制剂的替代剂，因为已证实ARB无更多的获益性。此建议也得到几个试验的证实。有试验对CAD患者用氯沙坦(losartan，科素亚cozaar)和卡托普利(captopril，capoten)做比较，发现全因死亡率和心血管死亡二者相似。缬沙坦(valsartan，代文diovan)用于急性心肌梗死(VALIANT)的研究表明，就减少死亡率而言，缬沙坦与ACE抑制剂效果相同。此外，长期单独用替米沙坦及替米沙坦与雷米普利联合使用的多中心终点试验(ONTARGET，OngoingTelmisartanaloneandincombinationwithRamiprilGlobalEndpointTrial)表明，对心血管死亡和非致命性心肌梗死，替米沙坦与雷米普利间无显著差异。在ONTARGET和VALIANT试验中，与单用某种ARB或ACE抑制剂相比，ACE抑制剂和ARB联合使用未引起更多的肾脏副作用，未见死亡率获益性。

2.4钙通道阻滞剂

虽然β受体阻滞剂可有效缓解心绞痛症状并提高运动耐受力，但若对β受体阻滞剂不耐受，钙通道阻滞剂为可取的替代剂。钙通道阻滞剂分为两类，二氢吡啶类〔即阿洛地平(amlodipine，活络喜norvasc)、硝苯地平(nife-dipine，procardia)和非洛地平(felodipine)〕;非二氢吡啶类〔即维拉帕米(verapamil)和地尔硫卓艹(diltiazem，cardizem)〕。两类药物均可使冠脉血管舒张，减少心肌需氧量及缓解心绞痛症状。有研究发现，短效硝苯地平与剂量依赖性的死亡率增加相关，需加以避免。而长效钙通道阻滞剂对CAD患者有治疗作用。另有研究发现，阿洛地平(amlodipine)与安慰剂相比可减少心血管事件;与依那普利(enalapril，vasotec)相比，对心血管事件改善效果相似。虽然阿洛地平可明显降低心衰风险，但当研究者将阿洛地平与缬沙坦比较时发现心血管事件的结果相似。

2.5硝酸盐类

如果用β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂或用两种制剂联合治疗后，患者仍出现持续性心绞痛症状，可用硝酸盐类。硝酸盐类使血管平滑肌松弛，使静脉血管扩张，减少前负荷及心肌需氧量。目前尚无随机试验评估硝酸盐类对CAD的作用结果。其他抗高血压药，如肼苯哒嗪、醛固酮拮抗剂及利尿剂的使用，应根据CAD患者的并存情况如心衰进行考虑。然而，本文对这些药物不做讨论，由于他们并未减少CAD终点发病率及死亡率。

3抗血小板制剂

抗血小板治疗为CAD管理中的重要组分，由于血小板聚集可在动脉粥样硬化斑块处产生有临床意义的血栓而导致心肌梗死。美国最常用的抗血小板药为阿司匹林和氯吡格雷(clo-pidogrel，plavix)。阿司匹林抑制环氧合酶1和2，减少前列腺素和血栓素A生成，阻止血小板聚集。氯吡格雷抑制二磷腺苷受体阻止血小板聚集。两种制剂不可逆地抑制了血小板的活化作用。大量研究证实了阿司匹林作为CAD二级预防的获益性，国际指南对此也有相关描述。抗血栓临床试验协作组的研究者证实，有心肌梗死史的患者平均用阿司匹林27个月很少发生致命性心肌梗死、脑卒中和血管病死亡(NNT=35)。最近某荟萃分析进一步明确了阿司匹林获益的剂量范围，为防止1例发生心血管事件(非致命性心肌梗死、非致命性脑卒中及心血管死亡)，阿司匹林50～300mg/d，平均用33.3个月，所需治疗人数为30例。就个体心血管事件而言，为防止1例血管病死亡，需治疗人数33例。阿司匹林与出血事件风险增加相关。有关稳定型CAD患者长期用阿司匹林的相关副作用的数据有限。上述荟萃分析显示，CAD患者平均用阿司匹林33.3个月，每111例有1例发生严重出血。美国食品和药品管理局批准氯吡格雷用于治疗急性冠脉综合征、近期心肌梗死、脑卒中和外周动脉病。有研究表明，在预防致命性和非致命性心血管事件方面，氯吡格雷的获益性未超过阿司匹林。另有试验，将具有动脉血栓事件的高危患者随机分组:阿司匹林(75～162mg/d)加氯吡格雷(75mg/d)组或仅用阿司匹林组。除了治疗组缺血性脑卒中减少，出血风险增加外，两组心血管事件无差异。因此，除了急性冠脉综合征或支架植入后用氯吡格雷有明显获益外，稳定型CAD患者用阿司匹林预防心肌梗死，无需加用氯吡格雷。表5描述了稳定型CAD的药物治疗。

作者：周淑新李尔曼单位：河北省廊坊市中国石油中心医院