CP医治婴儿心肌损伤分析

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本文作者：缪珀孙斌冯星作者单位：苏州大学附属儿童医院新生儿科

检索策略：中文以“窒息、新生儿”、“新生儿窒息”、“磷酸肌酸钠”为主题词或关键词在中国知网、重庆维普、中国生物医学文献数据库、万方数据知识服务平台中进行检索。英文以“asphyxia”、“phosphocreatine”等为主题词或关键词在Pubmed、EMBase、CochraneLibrary中进行检索。

文献筛选、资料提取及质量评价：（1）文献筛选。由2位研究者独立阅读所获文献题目和摘要，按照纳入及排除标准选择文献，并且交叉核对所纳入试验的结果，对有分歧的研究通过讨论决定是否纳入，如仍存在分歧则请第三人评判。（2）提取资料。①一般资料:文献题目、作者姓名、发表年份和发表期刊;②研究的特征:研究对象的一般情况、各组病人的基线可比性、干预措施;③结局指标:有效率、显效率、心肌酶谱(包括CK、CK-MB、LDH、HBDH、cTnI)、住院时间、不良反应的发生。（3）文献质量评价。纳入文献参照Cochrane系统评价手册［6］的质量评价标准进行质量评价。两人采用相同的质量评价表格独立地对每一篇符合分析的相关文献进行随机分配方案隐藏、盲法、意向治疗分析及随访等评价。

统计学分析：采用ReviewManager5．1软件进行资料的录入及分析，连续型资料采用加权的均数差(WMD)进行分析，计数资料采用相对危险度(RR)统计分析量。各统计学计算指标均采用95%可信区间(CI)表示，绘制森林图，采用漏斗图判断是否存在偏倚，必要时进行敏感性分析。假如研究之间统计学异质性较小(I2＜50%)，采用固定效应模型进行分析;研究之间异质性大(I2≥50%)，先寻找并分析其异质性来源，尽可能做亚组分析，根据异质性分析结果及是否有临床意义等决定是否合并及合并方法。P＜0．05为差异有统计学意义。

结果

1一般情况和质量评价

最终纳入6篇中文文献［7-12］，未发现国外研究报道，共计患儿400例。所纳入研究的一般情况见表1，采用Cochrane手册提供的方法对所有纳入文献进行质量评价。各研究基线情况具有可比性，郭志丹等［11］报道随机方法按照入院顺序，故评定等级为C，其余均未交待随机方法、是否随机方案隐藏、双盲的实施以及不完整数据的处理，故文献质量评定为B。

2meta分析结果

（1）治疗后患儿血清心肌酶谱改变

有4项研究［7-10］检测了258例患儿的血清CK在治疗后的变化，由于异质性检测I2=93%，提示各项研究异质性较大。分析文章所描述临床情况，不同文章所纳入患儿的疾病种类及所使用cp剂量有所不同，分别按照疾病种类(窒息、HIE)及药物剂量(1g/d、0．5g/d)进行亚组分析，各项研究之间异质性仍较高。考虑可能和心肌酶检测本身可信区间大，且各单位检测的基线参考值不甚相同有关。故使用随机对照模型消除部分异质性后进行合并，以期能了解其大致变化趋势。结果显示WMD为－131．34，95%CI为(－246．54，－16．15)，提示经CP治疗后患儿血清CK下降较对照组更为明显，差异有统计学意义(Z=2．23，P=0．03)。见图1。有5项研究［7-11］检测了318例患儿CK-MB值，亦存在明显异质性，I2=88%，异质性分析同CK水平的研究，同样采用随机对照模型消除部分异质性后进行分析。结果显示WMD为－13．49，95%CI为(－19．81，－7．16)，提示CP治疗后患儿血清CK-MB较对照组明显下降，差异有统计学意义(Z=4．18，P＜0．0001)。见图2。共有3项随机对照试验［7，9-10］研究了199例患儿治疗后LDH变化，异质性检验I2=80%，异质性检测同前，采用随机对照模型进行统计分析，WMD为－120．64，95%CI为(－192．24，－49．05)，说明治疗后患儿的LDH较对照组下降更为明显，差异有统计学意义(Z=3．30，P＜0．001)，见图3。共有4项随机对照试验［7-10］研究了258例患儿治疗后HBDH变化，异质性检验I2=80%，异质性检测同前，使用随机对照模型进行统计分析，WMD为－89．68，其95%CI为(－144．20，－35．17)，说明CP治疗后患儿HBDH下降较对照组更为明显，差异有统计学意义(Z=3．22，P＜0．001)，见图4。仅1项研究［7］报道了治疗后cTnI的变化值。治疗7d后治疗组的cTnI由2．73±0．22μg/L降至0．27±0．03μg/L，而对照组从2．85±0．20μg/L降至0．77±0．03μg/L，患儿cTnI在CP治疗后下降更明显(P＜0．05)。

（2）疗效及住院时间

共有3篇文献［8-10］报道了显效率、总有效率的数据，纳入患儿181例，meta分析显示其相对危险度分别为1．78和1．29，95%CI分别为(1．32，2．41)和(1．12，1．48)，说明使用CP后患儿恢复更理想，显效率及总有效率均得到明显提升，差异存在统计学意义(Z=3．74，P=0．0002;Z=3．59，P=0．0003)，见图5，6。共有2篇文献［10，12］报道了住院时间，纳入患儿140例，分析显示WMD为－4．07，95%CI为(－5．25，－2．89)，使用CP后患儿平均住院时间明显缩短，差异存在统计学意义(Z=6．76，P＜0．00001)。见图7。

（3）不良反应

文献中未报道发生不良反应，提示CP的应用在临床上相对比较安全。

讨论

新生儿窒息可导致脑、心、肝、肾等多器官系统的损伤，其中心肌损伤是常见的严重并发症之一［1］。CK、CK-MB、LDH、HBDH、cTnI等在心肌损伤后会出现明显上升［13］，在判断心肌损伤上有一定灵敏度，特别是cTnI和CK-MB可以作为心肌损伤的特异性指标［14］。CP是存在于细胞内的一种高能磷酸化合物，能提供大量能量。在细胞遭受缺氧缺血时，不仅可以稳定机体ATP水平，提供大量能量，还可以减少氧自由基生成，抑制细胞膜通透性，增加细胞膜的稳定性，从而减少细胞凋亡和死亡，保护组织功能，故临床上常用来作为一种心肌营养剂使用［2］。

本研究共纳入了6个研究［7-12］，分析显示CP能够降低窒息后心肌损伤患儿心肌酶值，CK、CK-MB、LDH、HBDH及cTnI均有下降。各项研究中所有心肌酶的下降趋势是一致的，CP治疗的患儿较对照组下降更明显，提示临床应用CP有一定益处，但是各研究在心肌酶的数值上存在明显的异质性，亚组分析亦不能消除异质性，提示各研究之间存在较大的差异，故在用于解释临床问题时仍需谨慎。

在治疗显效率、总有效率及住院时间上，各研究之间无明显异质性。根据分析，CP治疗后显效率及总有效率均较对照组高，治疗组患儿恢复较对照组快，住院时间减少，无严重不良反应，无论对患儿还是其家庭来说都有利，支持临床上在遇到相同情况时使用CP进行干预。

从检索结果看，纳入的文献数量不多，而且尽管各文献均提及随机分组，但是方法不详，均不是严格意义上的随机对照试验，对是否采用盲法、失访数据的描述及处理上均未提及，实验设计上均存在一定不足，而且各研究在心肌酶谱的数值上异质性较高，故文献质量普遍不高。总体来看，目前的证据说明应用CP对于窒息后心肌损伤的患儿仍有一定的疗效，但考虑到CP治疗的成本较高，临床上可以通过设计符合CONSORT标准的大规模随机对照试验来进一步评价以便推广。