儿童PAH药物医治进展

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本文作者：虞燕萍黄先玫作者单位：杭州市第一人民医院儿科

药物治疗现状

1基础疗法

尽管出现了新的治疗手段，但合理的生活方式和支持治疗，如吸氧、口服抗凝药、利尿剂和地高辛等右心衰竭的常规药物，依然是PAH患者重要的治疗策略［5］。多数学者推荐PAH患者吸氧以维持血氧饱和度在90%以上，低氧血症可能是PAH患者吸氧的主要指征［5］。研究表明，每天吸氧12h以上对儿童pah，尤其PAH-CHD患儿的生存有益［6］。尽管华法林抗凝治疗已广泛应用于成人IPAH，但目前尚没有儿童口服抗凝剂的疗效和风险/效益比的资料。对于右心室容量负荷过大的PAH患者可予以利尿剂治疗;地高辛可增加心输出量，对由右心功能不全和低心排综合征引起的PAH有效。

2钙通道阻滞剂

钙通道阻滞剂(CCB)通过抑制平滑肌细胞的慢通道钙离子内流，舒张肺血管平滑肌，适用于治疗急性血管扩张试验阳性的PAH患者，常用药物有硝苯地平和氨氯地平等。CCB能显著改善血管扩张试验阳性的IPAH患者的生存率，但只有10%的成年PAH患者为急性血管扩张试验阳性，而且其最佳有效剂量远高于治疗高血压的常规用量，如硝苯地平180～240mg/d［5］。应用CCB治疗PAH需逐渐摸索患者的耐受剂量，注意药物副作用，必须避免选择维拉帕米等有明显负性肌力作用的药物。研究提示，CCB对血管扩张试验阳性的PAH儿童同样有效，但并无统一的剂量用法可以推荐，主要取决于能否耐受［7］。

3前列腺素类药物

IPAH患者肺动脉的前列环素合成酶表达下降，而且存在血栓素和前列环素代谢的不平衡。前列环素及其类似物通过增加细胞内cAMP水平来舒张血管、抑制血小板聚集。

（1）依前列醇

前列环素类药物的出现给PAH的治疗带来了突破性进展，依前列醇(epopros-tenol)是最早应用于临床的前列环素类药物。多中心研究证明，依前列醇能显著改善成人IPAH患者的症状、血流动力学及生存期，其主要的副作用包括面部潮红、头痛、下颌疼痛、腹部痉挛和腹泻［8］。Barst等［8］发现，急性血管扩张试验阴性的PAH患儿和CCB无效的阳性患儿静脉使用依前列醇后，在改善生存、血流动力学及缓解症状方面至少能够获得与成人相似的疗效。另一个前瞻性的研究进一步证实了依前列醇的疗效，IPAH和PAH-CHD患儿接受依前列醇治疗获得的血流动力学改善至少能持续3年［9］。但依前列醇的半衰期只有3～6min，因此需要通过静脉留置针持续给药，这限制了它的临床使用;儿童患者的剂量也需摸索确定，一般从每分钟2ng/kg开始，根据治疗反应和副作用逐渐增加到合适用量，最高可达每分钟63ng/kg［9］。

（2）曲前列环素

曲前列环素(treprostinil)是一种与依前列醇药理作用相似的前列环素类似物，稳定性好，其半衰期为4～5h，可以皮下给药。研究显示，连续皮下注射曲前列环素能改善成年PAH患者的肺血流动力学和运动耐量，并对长期生存有利，但注射部位有较明显的局部疼痛［10］，这种局部疼痛，限制了约10%的成年患者的治疗，更限制了其在儿童中的使用。一项涉及8例难治性儿童PAH的小样本试验显示，平均每分钟皮下注射40ng/kg的曲前列环素能改善其中7名患儿的心功能分级、血流动力学和运动耐量［11］。曲前列环素也可以静脉给药、口服或吸入，但这些给药途径对PAH患者的疗效目前正处于研究阶段，初步结果提示吸入给药对成人PAH安全有效［12］。最近发现，曲前列环素还能通过增加PAH患儿的内皮祖细胞的数目及其血管生成潜能发挥治疗作用［13］。

（3）伊洛前列素

伊洛前列素(iloprost)是一种相对稳定的前列环素类似物，半衰期为20～30min。随机对照试验显示，每天吸入6～9次伊洛前列素能改善重度成年PAH患者的心功能分级［14］。但关于伊洛前列素在儿童中的使用经验非常有限。2008年，Ivy等［15］报告了伊洛前列素在22个PAH患儿中的疗效和安全性的数据:用法为每次吸入5μg(初次2．5μg)，每3h一次，用药后很快出现mPAP下降等效应，但似乎伴有支气管收缩的副作用;使用6个月后，35%的患儿心功能分级得到改善，50%维持不变，15%下降;9名原本使用静脉前列腺素的患儿，有8人成功过渡为吸入伊洛前列素;36%(8/22)的儿童由于气道反应性降低、临床恶化或死亡而终止长期应用伊洛前列素。作者认为，吸入性伊洛前列素可能对儿童PAH有效，但由于临床恶化、副作用以及需要经常吸入导致依从性差等因素限制了患儿的长期应用。贺彦等［16］探讨了伊洛前列素对13例先天性心脏病患儿术后PAH的短期疗效，用法为每分钟25ng/kg、每次吸入10min，每4h一次，发现可以显著降低肺动脉压力、改善肺循环血流动力学。最近的一项涉及体外循环术后婴幼儿的随机开放研究发现，8例吸入伊洛前列素与7例吸入一氧化氮的患儿在mPAP、机械通气时间及肺高压危象发作方面差异无统计学意义，作者认为每2h吸入0．5μg/kg伊洛前列素对婴幼儿安全，但不能消除肺高压危象发作［17］。

（4）贝前列素

贝前列素(beraprost)也是一种较稳定的前列环素类似物，半衰期为1～2h，可以口服。随机对照研究提示，贝前列素能改善成年PAH患者的运动耐量，但只能持续3～6个月。除了2篇个例报道［18-19］，目前没有关于贝前列素在儿童PAH应用的可靠资料。

4内皮素受体拮抗剂

目前认为，PAH存在内皮素系统的过度激活。内皮素-1(endothelin-1，ET-1)是一种强效的内源性血管收缩剂，通过肺血管平滑肌细胞上的两种亚型受体(ETA和ETB)发挥作用。尽管两种亚型受体存在功能差异，但非选择性ETA/ETB受体拮抗剂和选择性ETA受体拮抗剂对PAH患者同样有效。

（1）波生坦

波生坦(bosentan)是可以口服的非选择性内皮素受体拮抗剂。目前已开展了关于波生坦治疗成人PAH的多个随机对照研究，包括IPAH、PAH-CHD、PAH-CTD及艾森曼格综合征等，这些均显示波生坦对成人PAH有效，包括改善运动耐量、心功能分级及临床恶化的时间等［20］。成人推荐用法为:初始剂量62．5mg，每天2次，4周后加量为125mg;每天2次维持治疗。目前尚未开展波生坦在PAH患儿中的随机对照试验，但已有一些波生坦在PAH患儿非对照、观察性研究中的报告。在一项涉及19名PAH患儿的开放研究中，波生坦按以下用法给药:体重10～20kg患儿31．25mg，每天2次;体重20～40kg患儿62．5mg，每天2次;体重40kg以上患儿125mg，每天2次，发现波生坦耐受性良好，应用12周后可改善肺血流动力学［21］。Rosenzweig等［22］评价了波生坦治疗78例PAH患儿的远期结果:46%的患儿心功能分级得到改善，44%维持不变，随访9个月后肺血流动力学得到改善;Kaplan-Meier生存分析显示，1年和2年生存率分别为98%和91%，表明这些接受波生坦治疗及附加疗法的PAH患儿的生存情况获得了改善。一项包含10名儿童和20名成人体肺分流相关PAH患者的开放研究发现，波生坦使成人和儿童PAH都得到短期的改善，但远期随访提示两组的后续疗效都逐渐下降［23］。Ivy等［24］报告了在临床实际情况下波生坦治疗86例儿童PAH(44例先前已使用前列素类药物)的长期结果显示，患儿4年生存率为82%，但仍有54%发生疾病进展。波生坦的不良反应主要是肝功能损害，但是至今尚无永久性肝功能损害的报道，用药期间需每月复查肝功能，儿童发生肝功能损害的概率似乎比成人低。多中心开放研究显示，以2mg/kg，每天2次的用量时波生坦的利益/风险比最理想［25］。徐卓明等［26］用波生坦治疗32例儿童PAH-CHD，使用剂量为:体重＜10kg患儿15．625mg/d;体重10～20kg患儿31．25mg/d;体重20～40kg患儿62．5mg/d;体重40kg以上患儿125mg/d，结果也支持波生坦能改善心功能分级和运动耐量。最近发表的包括42例IPAH和59例PAH-CHD患儿的回顾性研究，分析了波生坦的长期疗效，平均疗程31．5个月，最长随访5年，患儿心功能和运动耐量的改善能维持3年以上，所有101例患儿的1年、2年、3年及5年生存率分别为96%、89%、83%和60%，提示波生坦能够减缓儿童PAH的进展［27］。

（2）西他生坦

西他生坦(sitaxentan)是一种具有高度选择性的ETA受体拮抗剂，随机对照试验表明，其能改善16岁以上PAH患者(包括IPAH、PAH-CHD、PAH-CTD)的运动耐量和血流动力学，西他生坦疗效的持续性已经在一个开放研究中得到证明［28］。除了6个PAH患儿进入2002年的一项试点研究外，没有西他生坦在儿童中使用的其他资料［29］。2．4．3安倍生坦安倍生坦(ambrisentan)是一种口服的选择性ETA受体拮抗剂。随机对照试验显示，安倍生坦能够改善患者的运动耐量、血流动力学和临床恶化时间，效果与其他ETA受体拮抗剂相当［30-31］。安倍生坦容易耐受，发生肝功能损害的风险低，但至今还没有在儿童中使用的数据。

5磷酸二酯酶-5抑制剂

磷酸二酯酶-5(PDE-5)能选择性水解cGMP，因此抑制这种酶的活性就可以通过NO/cGMP途径诱导血管扩张，而且PDE-5抑制剂还具有抗增殖效应。

（1）西地那非

随机对照试验显示，西地那非(sildenafil)能改善成年IPAH、PAH-CHD、PAH-CTD患者的运动耐量和血流动力学［32］。一项随访1年的包括各种PAH患儿的开放研究提示，口服西地那非(0．25～1mg/kg，每天4次)能改善患儿的运动耐量和血流动力学，而且西地那非容易耐受，未发现有明显的副作用［33］。最近发表的几个小样本对照研究均显示，西地那非能有效改善先天性心脏病患儿术前及术后的肺动脉高压［34-36］，但西地那非的疗效仍有待于大样本的随机对照研究验证。国内已有多家单位开展了西地那非的尝试治疗，如顾虹等［37］以口服西地那非(0．25～1mg/kg，每天3次)治疗13例儿童PAH-CHD，随访9．5个月，提示能显著改善患儿的运动耐量、降低肺血管阻力。

（2）他达拉非

他达拉非(tadalafil)也是选择性的PDE-5抑制剂，作用时间长、可每日给药一次，随机对照试验显示他达拉非对成人PAH有效，且耐受性良好［38］。目前没有关于他达拉非在儿童PAH中使用的数据。

（3）伐地拉非

伐地拉非是另一个选择性的PDE-5抑制剂，它对PDE-5的抑制作用强，起效快。Jing等［39］多中心、随机对照研究的结果显示每次5mg，每天2次伐地拉非对成人PAH有效，且容易耐受［39］。但目前没有伐地拉非在儿童PAH中使用的数据。

6联合治疗

虽然上述3类药物都能单独改善PAH患者的心功能分级、运动耐量和血流动力学，但它们都不能完全恢复患者的运动耐量。除了少数急性血管扩张试验阳性的患者外，几乎没有疗法能使mPAP下降超过20%。从理论上讲，联合针对不同病理生理机制的靶向药物，可以获得最大的治疗效能，而且还可能减少药物的副作用。目前尚无联合治疗的适用标准，也不清楚初始治疗时就采用联合治疗还是单药治疗无效后改为2联或3联治疗两者哪个对患者更有利。目前正在积极开展各种联合治疗方案对成年PAH患者的疗效和安全性的研究［5］。

新型药物Rho激酶抑制剂

法舒地尔(fasudil)是目前唯一在临床上使用的Rho激酶抑制剂类药物。1996年法舒地尔作为改善蛛网膜下腔出血后引起的脑血管痉挛药物在日本上市后，其对于肺血管的作用也逐渐受到关注［40］。2006年Ishikura等［41］首先报道了单次静脉给药30mg法舒地尔对8例成人PAH具有瞬时疗效。Fujita等［42］报道，吸入30mg法舒地尔也可降低平均肺动脉压和肺血管阻力。李运德等［43］的临床观察也支持法舒地尔对成人PAH有短期疗效。Li等［44］研究发现对12例PAH-CHD患儿单次静脉给予30mg/kg法舒地尔，能显著降低肺动脉收缩压和肺血管阻力，增加心输出量，而体循环收缩压只轻微下降。这些小样本的临床观察研究和相关的基础研究［40］提示法舒地尔有望成为治疗PAH的新型药物，但目前尚无法舒地尔对成人和儿童PAH长期疗效的相关资料。需要开展随机大样本临床试验，探讨法舒地尔对PAH的长期疗效。

综上所述，前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂及选择性PDE-5抑制剂等3类药物在近10年显著改善了PAH患儿的预后。但这些数据多来自小样本、非对照的研究，有必要开展进一步、大样本的随机对照试验，以增加临床经验。由于PAH仍然无法治愈，同时还必须努力研发新的靶向药物。目前，内皮细胞NO合酶偶联剂西氯他宁(cicletanine)、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂riociquat、血小板源性生长因子2受体阻滞剂伊马替尼(imatinib)及多种激酶的抑制剂索拉菲尼(sorafenib)等多种新药正在进行Ⅰ或Ⅱ期临床试验［5］。随着PAH发病机制的进一步阐明和新型药物的出现，本病的结局有望进一步改善。