略论预防性预苗的提取和防治措施

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1蛋白疫苗

从烟草叶中提取的G蛋白肌内注射小鼠产生免疫原性，每次喂食小鼠5mg含50μgG蛋白的谷物同样有效。考虑到可食用性，也有人构建了转基因西红柿。G蛋白口服疫苗需要口腔的淋巴细胞在疫苗进入胃中被降解掉之前将其摄取。基因疫苗DNA疫苗安全，热稳定性好，生产费用低。但在人体表达外源抗原的DNA疫苗免疫原性较弱，其给药途径也受到一定的限制。病毒重组疫苗与质粒载体疫苗相比，免疫原性更强，但大部分存在安全隐患。腺病毒载体也可用来表达G蛋白。一般来说，腺病毒载体均删除了控制病毒内源性基因转录和病毒复制的E1基因。E1基因删除的腺病毒载体是复制缺陷型，因此，常规剂量下是安全的。腺病毒载体免疫原性较强，可诱导针对G蛋白的强免疫应答，其与腺病毒相似，在激活的T细胞内以低水平持续存在，始终处于转录活化状态。因此，针对腺病毒载体的应答会维持在一个稳定的水平。大部分人都自然感染过腺病毒，并且体内含有腺病毒基因组，未能整合到人基因组的腺病毒基因组会以外染色体的形式存在于细胞中，对感染细胞不构成任何危害。人在天然感染腺病毒后，体内产生针对人血清型腺病毒的中和抗体。腺病毒特异性中和抗体会降低腺病毒载体的免疫原性，可通过使用人稀有血清型腺病毒载体或来源于感染其他动物（如猴）的腺病毒载体避免。表达G蛋白的重组腺病毒载体生长条件易满足，已经有符合药品生产质量管理规范（GMP）要求的生产方法。目前PaxVax公司致力于口服疫苗的研发，其基于腺病毒载体的技术平台已很成熟，针对禽流感H5N1的口服疫苗也即将进入临床Ⅱ期试验。以上3种新型疫苗中，较某些已上市的疯狗综合症具有更好的免疫原性，可能会研发出单剂量新型疫苗。这些疫苗尚未进行临床试验。虽然动物实验表明腺病毒载体可诱导稳定的免疫应答，但在人体是否诱导稳定的免疫应答尚有待观察单剂量与3剂量方案相比，不仅省时、方便，而且还可能更经济有效。任何接种过预防性疫苗的人暴露后仍需接受PEP。如单剂量新型疫苗像已上市的3剂量疫苗一样可以诱导产生稳定持续的B细胞记忆，接种疫苗后人群在暴露后则仅需清洗伤口，并补种1或2针疫苗诱导针对G蛋白的特异性抗体即可。

2儿童疯狗综合症预防性

亚洲和非洲每年PEP的费用目前世界人口约70亿，约49亿生活在非洲和亚洲，约有29%小于15岁，即处于此年龄段的人群在亚洲和非洲约有14亿。PEP加上RIG的平均费用假设为150美元，亚洲和非洲每年儿童被狗咬伤的概率为1%～3%，假设每年1%的儿童被潜在患有疯狗综合症的狗咬伤，完整的PEP总共花费为21亿美元。亚洲和非洲所有小于15岁儿童的接种预防性疫苗成本参考文献，接种第1针疯狗综合症后，第2针于1～2岁时与其他疫苗一起接种，被狗咬伤后的加强免疫费用假设为18美元，如每年1%的儿童被狗咬伤，加强免疫总费用为2.52亿美元，为使预防性接种与相应的PEP总花费（21亿美元）达到成本平衡，每支用于接种的疫苗价格应不高于1.32美元（PEP总花费-加强免疫总费用／总接种人数14亿）。被狗咬伤发生概率提高到2%或3%时，疫苗价格可相应地提高到2.65或3.96美元。这些费用包括了具有潜在暴露风险儿童接受加强免疫的费用。

3展望

尽管PEP非常有效，但由于需要在3～4周的时间内按时多次接种，并对伤口的处置及免疫球蛋白的接种均有较高的技术要求，同时总体费用较高，所以实际实施时常常出现技术上的失误，或未完全实施甚至完全未实施，导致在非洲和亚洲每年仍有大量疯狗综合症死亡病例。在疯狗综合症高发区进行儿童预防性疫苗接种可减少疯狗综合症死亡率。儿童预防性疫苗可在婴儿期与其他疫苗同时接种，或在儿童可能与狗存在接触时（如2岁）进行。疯狗综合症是否可以与其他儿童疫苗一起接种尚有待进一步的临床试验。使用现有的疫苗进行预防接种对于亚洲和非洲的儿童可能无成本／效益优势，因为即使对于已接种过预防性疫苗的儿童来说，暴露后仍需要进行加强免疫。作为儿童预防用的疯狗综合症与其他疫苗同时单剂量接种后，至少应在随后的10～20年内提供保护作用。减毒活疫苗及复制缺陷型腺病毒载体的免疫原性更强的疫苗正在开发当中，这两种疫苗在动物实验中单剂量均可诱导产生保护水平的抗体［13-14］。对于非洲和亚洲地区小于15岁的儿童，为了使预防性疫苗接种与PEP达到成本平衡，每支疫苗价格应不超过1.32美元。生产出包括生产、质量控制、贮存、运输和应用等所有环节费用加起来少于1.32美元的预防用疯狗综合症是一个现实的目标。为使疯狗综合症能够纳入疯狗综合症死亡率较高地区的儿童免疫规划中，应鼓励进一步开发廉价疫苗的临床试验。至少在理论上，新的单剂量疯狗综合症用于儿童预防性免疫可能具有成本／效益优势，可有效降低该病的发病率。

作者：杨玉芝陈攀单位：上海人民医院