药物不良事件临床试验论文

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1资料与方法

1.1临床试验中不良事件监控质量评分标准根据GCP及文献调研，制订药物临床试验不良事件监控质量的评分标准，实行百分制，分为6要素：不良事件的预防措施（12分）、不良事件的收集（9分）、不良事件的处理及随访（20分）、不良事件的报告（20分）、不良事件的记录（34分）、不良事件的分析汇总（5分）。

1.2资料（1）调查2007—2013年结题的Ⅱ~Ⅲ期发生不良事件的试验项目归档资料，对照评分标准，统计各试验项目的不良事件监控的质量得分情况，计算年均得分及各要素的年均得分率。（2）根据2007—2013年结题的Ⅱ~Ⅲ期试验发生的15例严重不良事件（SAE）的资料，分析SAE处理、随访、报告及记录情况，发现存在的问题。

2结果

2.1不良事件监控质量得分情况由表2可见，2007—2010年不良事件监控质量得分基本维持在70上下，2010年得分最低。从2011年开始，得分大幅度增加，至2013年已增加至93.5分，为2010年均得分的1.35倍。对各要素的年均得分率进行统计（见表3），发现我院不良事件监控各要素得分率总体上均呈现逐年增加的趋势。各要素的变化总体分为三类：（1）不良事件的预防措施、不良事件的记录及不良事件的统计分析，为2007年得分率最低的三个要素，总体上得分率逐年增加，至2013年已经增加至90%左右；（2）不良事件的收集和不良事件的处理及随访，2007—2010年基本稳定在80%以上，从2011年后稳定在90%以上；（3）不良事件的报告得分略有波动，2007和2009年的项目中未发生SAE，根据未发生默认其得分的评价原则，导致其得分率较高，而2010年得分率最低，问题集中体现在本院SAE报告表原件的遗失等，2011年后得分率逐年增加，至2013年已达95%。

2.2严重不良事件监控情况2007—2013年结题的Ⅱ~Ⅲ期试验，共发生SAE15例，分别分析其处理、随访、报告及记录情况，如下：（1）处理：10例采取了积极的措施，1例获知时已死亡，4例获知时已好转。（2）随访：6例SAE报告首次即为首次和总结报告，其中2例报告死亡，4例获知时已好转，无需进行随访；余9例均进行了随访，其中8例随访至恢复，1例随访1次显示症状持续，未进行后续随访。（3）报告：研究者在获知SAE24h内均进行了上报，但上报回执缺失的问题在2010年前较为严重，2011年后申办方、伦理委员会、药监部门的回执情况好转。2010年较严重的问题还体现在：试验项目归档资料中无本院SAE报告的原件，只有复印件。（4）记录：SAE基本均进行了源文件的记录，但部分记录内容存在缺失，如2010年前发生的SAE基本未对上报情况和后续随访情况进行记录。

3.讨论

2011年时值我院药物临床试验机构复核准备阶段，针对不良事件的监控实施，我院展开了全面的自查自纠以及全面整改工作，主要强化不良事件监控力度，完善监控措施。我院首次自建了不良事件监控质量标准。创建监控质量标准的原则如下：（1）遴选不良事件监控的关键要素：不良事件的处理、报告和记录作为药物临床试验不良事件管理的核心内容，被赋予较高的分值；不良事件的预防，一定程度上反映了临床试验安全监控的意识以及监控计划的质量；不良事件的收集以及分析汇总，作为安全监控的细节部分，也被列入了本次监控质量标准中。（2）结合GCP、各种法律法规以及整改中的实战经验，充实并优化各要素的得分点，值得注意的是，实践中发现的影响各要素质量的关键细节应纳入得分点。（3）质量标准实行百分制；各关键要素及其得分点，根据其重要性赋予相应的分值。根据以上标准，对本院整改前后的不良事件监控质量进行了调研，结果显示，整改成效显著。现将整改前存在的问题以及整改措施总结如下：

3.1整改前集中存在的问题与本次调研结果一致，2011年以前集中存在的问题有：（1）项目中无启动会培训记录，或启动会培训记录中，未对药物的性质、作用及安全性，尤其是试验药物预期的不良反应及处理原则进行培训。（2）不良事件的收集中，常常遗漏异常有临床意义的实验检查，部分原因在于方案未给出明确的实验检测值临床意义判断标准，或者研究者判断时主观专业性太强，而未遵循试验方案。不良事件收集中常见的另一问题是，受试者在日记卡中记录的访视期间的不良事件经历。研究者在下次访视时，未与受试者一起回顾日志信息，并当场澄清任何不良事件的疑问。（3）SAE报告中，多例首次报告和总结报告一并上报，且结局为好转者，获知时间距离发生时间较长，存在SAE获知的滞后性问题，主要原因在于研究者咨询不够到位或不够细致，或者受试者理解或回答存在偏倚。另外，本院SAE报告表原件未留存在归档资料中，只有复印件，是SAE报告中另一个严重的问题。（4）不良事件的记录是试验实施中的薄弱环节，尤其是源文件的记录。根据GCP规定，受试者在试验过程中发生的所有不良事件，均应详细记录在原始资料中并转抄至病例报告表中。而本院不良事件的源文件记录内容不完整甚至完全缺失，反映了研究者对源文件记录的不重视。需强调的是在临床试验中，没有记录等于没有发生。源文件作为受试者情况的第一手资料，应原始、及时、完整和准确。不良事件的记录内容，应包括试验项目信息（试验药物信息、试验方案、研究机构编号）、受试者鉴别信息（受试者随机号、姓名缩写、性别、与不良反应事件有关的病史、同期服用药物情况）、事件诊断、事件描述、严重程度、关联性、处理措施、事件结果，另外，SAE还要求记录破盲情况、事件上报情况（上报时间、方式及对象）。研究者有责任清晰而完整地完成不良反应事件的描述。

3.2我院针对不良事件监控的整改措施针对不良事件监控方面存在的问题，我院特别加强了不良事件监控机制的建设并在实践中不断改进和完善。现将有关措施介绍如下：（1）完善规章制度：首先组织各专业科室完善及修订本院不良事件处理的标准操作规程（SOP）。不良事件根据其严重性，可分为一般不良事件、重要不良事件和SAE。以上三种不同性质的不良事件，其处理、随访、报告及记录的要求完全不同，因此，我院分别建立其相对应的SOP。另外，针对门诊受试者和住院受试者的不同，又分别制定不同受试者的不同性质不良事件的处理SOP。这样将不良事件的处理尽量细致化，加强SOP对研究者的临床指导意义，确保在试验过程中科学、准确、标准化地处理每一个不良事件。（2）建立应急预案，保障受试者安全：机构专门建立“防范和处理医疗中受试者损害及突发事件的预案”，成立专门的突发事件应急急救小组，协调组织抢救工作。SAE发生时，研究者根据病情实施处理，如受试者的损害超出本科室的救治能力时，应立即通知应急小组，启动应急预案。同时，要求各专业科室根据科室特点，制定相应病种的抢救预案。（3）强化伦理审查力度，建立及完善相应的不良事件的跟踪审查机制。（4）强化试验前不良事件的预防措施：①要求申办者在研究者手册中提供该药物的临床前安全性研究资料；②要求试验方案中对不良事件做出明确定义，并对其处理、随访、报告及记录作出明确的规定，并说明不良事件严重程度的判断标准，与试验药物关系的分类标准等，以指导研究者进行不良事件的监控。如果可能，应尽量给出相关的SOP，如紧急破盲SOP。③处理不良事件或SAE所产生的额外费用原则上由申办者承担，在合同中事先约定。④在启动会中，对研究者进行临床试验方案和GCP法规的培训和考核，保证研究者熟悉机构和专业组有关不良事件的报告和处理程序，了解药物的性质、作用、疗效及安全性，尤其是该药物临床前研究的有关资料、试验药物预期的不良反应类型及处理原则，为临床试验中可能出现的不良事件做好医疗准备。⑤项目启动前，研究小组成员必须熟悉防范和处理医疗中受试者及突发事件预案的内容。⑥研究者、研究护士或伦理委员会的联系方式应以知情同意书形式告知患者，以便需要时及时取得联系。（5）机构办公室作为负责保障安全性监控实施的重要部门，应加强监控力度：①机构强化项目准入制度，严控准入条件，做好试验前立项材料的形式审查工作，尤其注意试验药物的药检报告、临床前试验数据以及申办方的资质审核。②建立临床试验机构专用药房，指定专人负责试验药物的管理，保障试验药物的接收、储存、发放、回收等环节的试验药物安全性，同时，定期对试验药物进行效期管理以及盘库管理，保障临床试验用药的规范和安全。③机构办公室质控员定期到科室核查不良事件及试验药物的情况，指导并协调解决存在的问题，对所涉及的研究者进行现场培训，并根据发现问题调整质控频率。④机构办公室定期组织人员培训，提高各有关部门的安全性意识，严格受试者的筛选，加强安全性信息的及时反馈和处理，尽量减少或避免严重不良事件的发生，使受试者的损害减少到最小范围。（6）专业科室作为临床试验的一线，应强化监控力度：①指定专人负责应急医疗仪器设备和抢救药品的储备和管理，一般为护士长。②建立科室不良事件登记制度，以便追踪对相关受试者的处理及随访情况。除SAE外，一般不良事件及重要不良事件均按季度汇总报告机构办公室和伦理委员会。③指定专业科室质控员，协助完成本专业内不良事件的报告和协调处理工作，定期对不良事件的处理、随访、报告及记录等进行质量控制，并将收集到的不良事件的信息及时向专业负责人报告。④对于SAE的发生，专业负责人应组织相关讨论，明确SAE与试验用药的因果关系，以及其他在SAE处理中发现的问题。⑤围绕质控中发现的问题，科室应定期开展不良事件和不良反应相关知识及SOP的学习，不断强化安全监控意识。

4结语

近年来，随着国家对药物临床试验监管力度的加强，临床试验中研究者和申办者对不良事件的监控意识也有所增强，监控措施不断完善。但是，与发达国家相比我们在临床试验安全性监控方面还存在着较大的差距。现阶段，加强临床试验机构对不良事件的监控作用，对于受试者安全性的保障显得日益重要。同时还要充分依靠临床试验各部门的共同努力，不断完善安全性监控体系，加强沟通和协调，才能提高临床试验的质量和水平，真正保障人民群众用药的安全和有效。

作者：张莉郭晋敏舒鹤赵稳华康长清单位：济南军区总医院药剂科