成纤维细胞生长因子临床试验论文
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1资料与方法
1．1研究对象
1．1．1入选标准
年龄18～65岁，男女不限;新鲜烧伤创面、供皮区创面;烧伤深Ⅱ°创面，伤后48h内入院，烧伤面积小于30%者;无疤痕性体质及癌变者;无全身性感染者;无严重的心、肝、肾及造血系统合并症者;知情同意并签署知情同意书。
1．1．2排除标准
孕妇、哺乳期妇女和未成年儿童;伴有全身感染者;有严重的心、肝、肾及造血系统合并症者;对多类药物有过敏史或近期有过敏疾患者;4周内使用过已知对主要脏器有损害的药物者;不配合治疗，无法完成研究内容者。
1．1．3剔除标准
因种种原因不能按计划完成试验，观察资料登记不全者;但是有严重不良反应以至不能继续临床研究者，应纳入不良反应统计，但不记入疗效统计;观察过程中病情变化，必须改变治疗者;违背研究计划或者同时用其他相关药物治疗者;撤回知情同意书，不愿继续观察者;依从性差者。
1．2给药方法
2013年2月～2014年2月共入选216例患者，根据随机数字表法随机分为观察组(108例)和对照组(108例)，两组常规清创后酒精湿敷再用等渗盐水清洗创面。两组同时给予抗感染治疗、消除水肿、氨基酸、脂肪乳等静脉营养输液，即根据患者的感染菌合理使用抗菌药，如庆大霉素、克林霉素、红霉素、环丙沙星、苯唑西林、青霉素、头孢唑林等，同一环境内应定期轮换使用、联合使用。单纯脑水肿的患者给予20%甘露醇静滴，同时静滴20%人血白蛋白;合并肺水肿的，交替使用20%甘露醇与呋塞米，4～6h/次;单纯肺水肿者，除脱水利尿外，同时给予酒精氧吸入。选择口服或经鼻胃营养管用喂食泵注入肠内营养制剂，如安苏、能全力、能全素、瑞代、瑞高、百普力等，或静脉给予定量氨基酸、脂肪乳和葡萄糖注射液等。在此基础上，观察组同时给予rh-aFGF冻干粉(上海万兴生物制药有限公司，规格:25000U/瓶，批号:20130302-1)，入院第1天给予25000U/5cm2冲洗治疗后，每日喷雾治疗3～4喷/cm2，6～8次/d，连续治疗3周。对照组同时给予rh-bFGF冻干粉(珠海亿胜生物制药有限公司，规格:35000U/瓶，批号:20130302)，入院第1天给予35000U/5cm2冲洗治疗后，每日喷雾治疗3～4喷/cm2，6～8次/d，连续治疗3周。冲洗喷雾治疗媒均为生理盐水。
1．3评价指标
近期随访30d，部分患者全部愈合后停止随访评价以下终点:①完全愈合时间，愈合标准为创面完全上皮化，无残留烧伤创面;②12d及15d完全愈合率，记录第12天及第15天完全愈合人数，并以百分比描述;③白细胞计数:0分，≤10×109•L－1;1分，10～15×109•L－1;2分，＞15～20×109•L－1;3分，≥20×109•L－1或≤4×109•L－1。感染创面的渗出评分:1分，较少且渗出液清;2分，较多且渗出液不清;3分，非常多且渗出液含脓液。总评分分级(白细胞水平评分+感染创面的渗出情况评分):1～2分轻度;3～4分中度;5～6分重度。安全性评价标准:不良事件观察，准确界定“记录”报告不良事件，并评价不良反应与药物的相关性。治疗前后检测两组血常规，心、肝、肾功能。
1．4统计学方法
采用SAS8．0统计软件进行数据处理，计量资料根据数据是否符合正态分布采用t检验、配对t检验、秩和检验、配对秩和检验、中位数检验等，计数资料采用卡方检验，等级资料采用Ridit分析。一般统计检验均采用双侧检验，P＜0．05为具有统计意义。
2结果
2．1临床基线资料各中心入组病例数
解放军304医院30例，北京积水潭医院66例，上海第二军医大学附属上海长海医院46例，上海交通大学附属上海瑞金医院52例，南方医科大学附属广东省人民医院22例。两组患者年龄、性别、烧伤面积、烧伤类型、烧伤部位、入院时感染发生率等比较，差异无统计学意义(P＞0．05)，即两组基线可比。
2．2愈合情况
治疗组完全愈合时间为(13．2±2．4)d，对照组为(16．7±1．5)d，两组比较，差异有统计学意义(P＜0．01);观察组完全溶痂时间较对照组明显缩短(P＜0．05)，12d完全愈合率(P＜0．01)、15d完全愈合率(P＜0．05)均明显高于对照组，差异有统计学意义。
2．3总评分情况
治疗7d后，观察组白细胞水平(P＜0．01)、渗出评分(P＜0．01)、总评分为中度(P＜0．05)等方面与对照组比较，差异有统计学意义，而在总评分为轻度和重度方面组间差异则无统计学意义(P＞0．05)。
2．4安全性评价治疗过程中
观察组4例出现瘙痒反应，2例轻微红斑反应，对照组6例出现瘙痒反应，1例出现红斑。两组药品不良反应比较，差异无统计学意义(P＞0．05)。治疗前后检测两组血常规，心、肝、肾功能无明显改变。
3讨论
烧伤后病情的复杂变化皆因烧伤创面的变化引起并随创面修复而告终，因此，正确处理创面是烧伤治疗成败的关键。修复创面的细胞包括表皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞。机体受到创伤后，创缘的成纤维细胞和内皮细胞增殖、分化，同时迁移到创面;成纤维细胞分泌胶原，形成组织支架;内皮细胞形成新生血管，它们共同组成了修复真皮组织的肉芽充填伤口，最终由表皮细胞爬行覆盖创面肉芽，共同完成创面愈合。细胞外基质包括糖蛋白、蛋白多糖和胶原，主要由成纤维细胞产生，具有调节修复细胞生长、增殖、分化和迁移等功能。研究显示成纤维细胞生长因子具有可促进内皮细胞分化形成血管，促进成纤维细胞的增殖，促进肉芽组织生长的作用，促进创伤创面糖蛋白、蛋白多糖、胶原纤维的合成，因此，成纤维细胞生长因子是机体创面愈合不可缺少的多肽。目前成纤维细胞生长因子已经通过基因工程产业化，主要分为二类，一类是rh-aFGF，一类是rh-bFGF。而rh-aFGF作为第三代成纤维细胞生长因子，相比于rh-bFGF的促愈合作用更强，平均相比于缩短约3d。因此rh-aFGF可能是目前最适合用于烧伤创面的修复的药物之一。
4总结
本研究证实，观察组通过采用rh-aFGF进行创面修复，可缩短完全愈合时间和溶痂时间，治疗组12d、15d的愈合率均较rh-bFGF更高，说明rh-aFGF对创面的愈合作用由于rh-bFGF，这可能与创面损伤后呈酸性环境，而rh-aFGF等电点偏酸性，因此能更好、更快地与破损创缘结合进而发挥疗效有关。另外，rh-aFGF在白细胞水平和渗出评分方面优势明显，这与rh-aFGF可显著促进创面蛋白质、糖蛋白、蛋白多糖的合成，增加创面营养状态，提高创面的免疫力，rh-aFGF呈酸性不利于细菌生长有关，同时rh-aFGF溶媒由甘露醇、白蛋白、氨丁三醇等物质组成，具有一定的抑制细菌生长及增殖作用，因此rh-aFGF可减轻感染程度。因此本研究结论为，rh-aFGF具有显著的促进创面愈合、加速溶痂的作用，降低白细胞水平和渗出，并显著优于rh-bFGF，是烧伤创面修复药物中最佳的成纤维细胞生长因子之一。但本研究结果虽然说明了rh-aFGF在促进创面愈合，控制感染的效果等方面优于rh-bFGF，但依然需要谨慎对待，本研究采用的是随机对照组试验，并不是自身对照试验，人的个体化差异在创面愈合中扮演了极为重要的角色，另外病例入选时，烧伤面积的或大或小，也是影响疗效评价的关键因素。因此应该进一步开展大样本量、更严格入选标准的盲法自身对照临床研究，以证明rh-aFGF与rh-bFGF疗效差异。
作者：柴家科孙永华夏照帆廖镇江陈华德申传安肖仕初王志勇胡晓华单位：解放军304医院烧伤整形科北京积水潭医院烧伤科上海第二军医大学附属上海长海医院烧伤外科上海交通大学附属上海瑞金医院烧伤科南方医科大学附属广东省人民医院烧伤外科
