新药研发中药物临床试验方案风险管理

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新药临床试验的周期长、投入成本高，此阶段药物直接作用于人体，试验中一旦出现风险，将会给受试者、申办者、研究者带来较大的损失。因此，在临床试验中引入风险管理理论是十分必要的，利用风险管理方法可以有效减少风险的发生并降低损失。临床试验方案是临床试验的重要文件，试验中进行的程序、测试步骤、资料数据的收集等均要按照方案要求操作。本文在临床试验方案设计中引入风险管理理论，以期为临床试验风险管理提供参考。

1药物临床试验方案的主要内容

临床试验方案主要涉及：①试验目的；②试验药物：名称、化学性质，临床前毒理、药理、药效学研究、前期临床研究进展、给药途径、药物的标签和包装、药品的管理程序；③研究者：职责、随访时间点；④受试者：入选与排除标准、筛选步骤、治疗处理方法、保证依从性的措施、退出的标准和程序；⑤统计学设计：样本量、随机、设盲、对照、统计分析方法；⑥疗效评价指标：实验室检查项目、评定参数、观察时间、记录与分析；⑦出现不良反应的应急措施、破盲规定、揭盲方法；⑧临床试验室的质量控制；⑨伦理学要求；⑩病例报告表等。

2风险管理理论

风险是危害发生的可能性及其严重性的结合，其具有两大要素，即危害的发生概率以及危害的后果。风险管理是通过对风险的识别、衡量以及处理的过程，以期用最小的成本将风险导致的各种不利后果减小到最低程度的一种科学管理方法。风险管理的基本程序包括：风险识别、风险评估、风险控制。美国FDA于20世纪90年代将风险管理方法引入到医药领域中，被广泛应用于药品的生产、流通、使用、监管等环节。随着药品质量风险管理的成熟应用，药物临床试验领域专家、药政管理部门纷纷探讨如何将风险管理方法引入到药物临床试验中，以提高临床试验的成功率。

3临床试验方案的风险识别

风险识别是开展风险管理的关键环节，目的是通过感知、判断、识别出能够引起风险的因素，并进行归类。常用的风险识别方法是“风险清单法”，即将识别出来的风险一一列举出来。本文通过对文献的解读梳理，归纳出临床试验方案中常见的风险因素。

3.1临床前研究资料不足的风险

Ⅰ期临床试验药物缺少人体试验的相关数据，方案中设定药物适应症、给药途径、剂量范围、监测不良反应指标等，均要充分参考临床前毒理、药理、药效学等的研究。然而，目前的临床前研究存在许多问题，如动物与人的种属差异：动物身上获得的药物毒理、药物动力学（ADME）参数不能有效运用到人身上，动物身上难以体现一些人体常见不良反应（恶心、神经过敏、头痛等）。动物试验统计方面的专业性不足（样本量少、随机与设盲不科学等）。临床前资料不足或资料错误会影响药物Ⅰ期临床试验的结果。

3.2入选与排除标准的制订的风险

入选标准一般要根据药物适应症、实验室检查指标、临床试验目的等而设置，若设置的入选标准概念模糊，会造成研究者对入选标准理解的不统一，招募到不符合要求的受试者，增大了试验的“噪声”。如某治疗肺癌的抗肿瘤药物2期临床试验，方案规定入选标准为“二线标准治疗失败或复发晚期非小细胞肺癌”，但未明确指出“二线标准治疗”是哪种化疗方案，导致一些研究者以培美曲塞（或多西他赛）+顺铂为标准治疗，而一些研究者因为患者医保报销困难，将其他药物作为标准化疗，引起患者入选偏倚。排除标准一般要排除妊娠或哺乳妇女、患病程度太轻或太重、患有严重原发性疾病、过敏体质或试验用药过敏、依从性差、3个月内参加过其他临床试验等的患者。若排除标准制定过于严格，而实际情况中符合条件的患者数目较少，会使试验进度受到延误。如治疗中、重度呼吸系统感染的某抗菌药物的3期临床试验，方案中将入选标准设置为“细菌阳性率达80%”，而实际情况中许多三甲医院患者痰液细菌检出率小于40%，大量受试者被排除在外。

3.3有效性与安全性评价的风险

3.3.1评价指标的风险

临床上可供选择的评价指标分为终点指标（endpoint）和替代指标（surro-gatepoint）。终点指标是疾病发展的结局（临床结局），如死亡、残疾、功能丧失等。将终点指标作为评价指标，是证明临床试验有效性的最佳选择。对于慢性疾病临床结局的出现，需较长的临床干预、或结果被其他因素干扰、病人依从性降低等，研究者倾向将替代指标作为评价指标。替代指标是临床干预后可发生改变、可代替重要临床结局的指标，如实验室测量指标的上升或下降、临床症状变化等。目前许多临床试验存在误用替代指标现象，导致临床试验失败，或初步试验结果有效、但难以经受时间考验，试验结果最终被推翻。例如，血压与心血管事件的发生存在紧密关系，以及早期一项研究试验，证明小剂量利尿剂降压的同时可以有效减少心血管事件的发生，人们即推测血压降低与心血管事件发生率减少存在必然性。越来越多资料表明，Ca2+拮抗剂和肾素-血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）两种治疗高血压的药物，虽能降低患者血压但未有效减少患者心血管事件的发生率和死亡率，甚至Ca2+拮抗剂会提高高血压患者心肌梗塞发病的概率。

3.3.2不良反应的风险

临床安全性评价主要内容是不良反应的出现，观察患者服药后生命体征（体温、呼吸、心率、血压）变化，并对患者进行常规、特殊检查（根据药物作用特性安排），以不良反应发生率作为安全性的主要评价指标。不良事件与试验药物因果关系的判定、严重不良事件的上报程序与处理措施，在临床试验中十分重要，处理不当会给受试者带来风险。

3.3.3剂量选择的风险

Ⅰ期临床试验主要从安全性角度出发，探索药物的初始剂量和最大耐受剂量（MaximalToleranceDose，MTD）。Ⅱ期探索药物的有效剂量，在Ⅰ期的MTD基础上，研究药物剂量-效应关系和最小有效剂量。对于创新药物，剂量选择过高，可能会使患者产生严重不良反应；剂量选择过低，存在试验指标不能支撑药物有效性的风险。如治疗男性功能性阳痿的复方蛇床子制剂Ⅱ期临床试验，患者服药剂量为3粒/次，服药后20例患者中的11例出现头晕、心悸、胸闷、口舌发麻等不良反应，当药物剂量减为2粒/次时，不良反应可相应减轻或消失。

3.4统计设计的风险

3.4.1样本量估计的风险

试验方案设置样本量过小，会使试验结果重复性和数据代表性差，造成试验结论是假阳性或假阴性风险。一旦出现受试者脱落，小样本量会比大样本量更快达到受试者20%脱落试验结果，即为无效的临界点。样本量越大，试验组与对照组的差异性就越易于发现，试验结果就越接近于真实值，但会使投入增多，一些不影响安全性评价的信息也会被放大，使大量患者长时间接受临床试验而违背社会伦理。

3.4.2随机与设盲的风险

临床试验的假设与因果关系是基于随机化基础，随机不正确，会造成偏倚，出现系统误差。如方案设计随机过于简单，会导致受试者性别、年龄、体重等非处理因素和基线状态不一致；多中心临床试验分层区组随机，若设计的“分层因素”不明确，会造成随机化失败的风险。缺少设盲的随机试验，会使评价的药物疗效被夸大30%~50%。设计盲法时未明确指出：对谁设盲、如何设盲、破盲的条件、破盲的程序等，会造成在试验实施中随时出现破盲的风险。

3.4.3统计学方法的风险

方案中统计学方法是对试验数据的处理与分析，选择统计学方法有误，会使试验数据分析无效，药物疗效无法得到证明。

3.5研究者和受试者的依从性的风险

研究者和受试者是参加临床试验的主要人群，其依从性影响着试验结果的好坏。药物临床试验专业性强，细节要求高，若选取日常工作繁忙或同时兼顾多个临床试验的研究者，其精力有限，可能会出现病例报告表（CaseReportForm，CRF）填写不规范、数据记录差错，对受试者缺乏关心、观察不到受试者的异常反应和异常结果，遗漏了一些具有临床意义的信息，使后期试验数据质量低，不能真实反应药物的疗效和安全性的风险。方案在设置受试者筛选步骤时，要充分考虑患者的年龄、性别、文化水平、嗜好、健康理念等，以上因素影响着受试者在日后试验中的配合程度。若方案中规定每日服药次数过多、定期去医院检查周期频繁、侵入性检查次数过多、药物疗程过长、患者要较大程度改变个人嗜好和生活习惯来配合治疗试验等，会造成患者在试验中脱落或失访风险。当退出或失访病例大于原有病例数目20%时，将会造成试验结果无效。

4风险评估

风险评估是在风险识别的基础上，采用概率论或模糊数学的方法来估计风险发生的概率和对项目目标（临床试验结果、试验进度、受试者的生命安全等）的影响程度。

5风险控制

风险控制是指对风险因素进行有效控制的过程，以便降低风险或把风险维持在规定范围内；常见的风险控制措施为：风险减轻、风险规避、风险转移、风险接受等。

5.1风险减轻

风险减轻是指采取减少风险因素的措施,目的是降低风险事件的发生概率。

5.1.1加强临床前研究

临床前研究资料不足或错误，会给新药临床试验带来风险。控制此类风险，一方面要提高临床前研究技术人员对《药品非临床研究质量管理规范》（GoodLaboratoryPracticeofDrug，GLP）的理解和掌握程度，并严格执行GLP的规定，规范试验操作；另一方面，检索国内外文献，查找同类药物、有效成分相同的药物临床前毒理学、药动学、药效学试验内容，将信息汇总分析，补充非临床试验。

5.1.2寻求多方帮助，增加临床试验方案的科学依据

对于新药临床试验方案中受试人的入选、排除标准的制定、有效性与安全性评价、统计设计，要充分参考现有疾病诊断标准、同类药物临床试验指南、文献资料汇总来设计方案。同时在方案设计之初，邀请临床试验专家、申办企业、试验医院研究者等各方介入，对试验方案进行反复研讨和确认，增加试验方案的科学依据。

5.1.3提高研究者依从性

发达国家提倡在临床试验中为医生配备临床研究协调员（ClinicalRe-searchCoordinator，CRC），协助医生完成临床试验中非医学判断性的事务性工作，如：CRF表的填写，受试者实验室检查结果的整理与收集等。鉴于CRC的工作性质，对其临床专业基础和素质有一定的要求，建议由医院内部培养护士担任CRC，专门负责临床试验工作，不参与医院其他护理工作。

5.1.4提高受试者的依从性

在不影响药物有效性和安全性评价的前提下，方案设置中尽量减少给受试者带来不适的步骤，如减少回访次数、避免过多的侵入性检查等；为防止受试者忘记回访，可以由CRC提前与其电话联系，通知受试者及时复诊。

5.2风险规避

风险规避是指在风险发生前，将导致损失的风险因素消除，排除风险发生所带来的可能损失。在受试者招募时，建议研究者与受试者进行沟通，评估其依从性；对于外地、日常工作忙或对临床试验参与积极性低的受试者，定期回访会有一定难度的受试者，为防止此类受试者试验过程中脱落，建议尽量排除。此外，对于缺乏临床前研究资料的新药，建议权衡药物的风险和收益，风险>收益的药物，在临床试验中可能会出现严重的不良反应事件，使受试者的生命健康受到危害，给申办者带来巨大的经济损失，应暂时停止开展此类临床试验，使风险的发生概率降为零。

5.3风险转移

风险转移是企业为避免承担风险损失,有意识地将自己不能或不愿承担风险移给第三方，一般是通过合同或购买保险来实现。为减少药物的严重不良反应发生所带来的损失，建议为受试者购买保险，让保险公司来承担该风险后果；一些制药公司并不擅长专业性较高的临床试验，冒然涉足该领域，不仅要投入大量的财力和人才，收到的效果可能并不理想。对于此种情况，建议企业与医药研发外包服务机构（ContractResearchOrganization，CRO）签署合同，将药物临床试验部分外包出去，让经验丰富的CRO公司承担风险。

5.4风险接受

风险概率低或损失较小、药物的收益>风险的药物，企业愿意并有能力承担风险。但采用风险接受的基础，是具有一套周密的风险应对计划，当风险发生时快速实施预案，及时应对，并建立风险管控制度，同时强化参加人员的风险意识。

6结语

笔者认为，风险管理要贯穿整个临床试验，从前期的试验方案设计到试验过程，以及后期的试验结题，药物临床试验中引入风险管理理论可以有效地减少风险的发生，最大化地降低损失。

作者：王巍 陈玉文 单位：沈阳药科大学工商管理学院