甲钴胺片临床医学思考
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关键词：甲钴胺片；处方；正交设试验计；溶出度
【摘要】目的筛选甲钴胺片的最佳处方组成。方法以辅料中的微晶纤维素（MCC）、十二烷基硫酸钠（SDS-Na）、羧甲淀粉钠（CMS-Na）、微粉硅胶（SiliciiDoxydum）作为考察因素，每个因素取三个水平，用L9（34）正交表安排试验，以甲钴胺片的溶出度为主要考察指标，以片重差异作为参考指标，进行正交试验［1］。结果辅料中影响甲钴胺片溶出度的主要因素是十二烷基硫酸钠，最佳处方组成为微晶纤维素（PH101）35g，十二烷基硫酸钠4.0g，羧甲基淀粉钠1.5g，微粉硅胶1.5g。结论采用该处方及工艺制得的甲钴胺片溶出度较高，而且产品质量稳定，制备工艺简单可行，适合工业化大生产。
【关键词】甲钴胺片；处方；正交设试验计；溶出度
Studyonformulationandpreparationtechniqueofmecobalamintablets
【Abstract】ObjectiveToselecttheoptimumformulationtechniqueofmecobalamintablets.MethodsTheL9（34）orthogonaltableandfourfactors（dissolutionasmainfactor，weightdifferenceasreferencefactor）wereusedtoselectthebestformulationbytakingMCC（HP101）、SDS-Na、CMS-Naandsiliciidoxydumasthefourfactors，andthreelevelswereadoptedforeachfactors.ResultsTheexperimentalresultesindicatedSDS-Nawasthechieffactorofinfluencingdissolutionofmacobalamintablets.TheoptimumformulationwascomposedofMCC（HP101）35g，SDS-Na4.0g，CMS-Na1.5gandsiliciidoxydum1.5g.ConclusionTheoptimumformulationandpreparingtechniquearereliable.BecasuethequatilyofmacobalamintabletsaccordswithChinapharmacopoeiastandard.Thepreparingtechniquearesimpleandfeasible，itissuitableforindustrializedproduction.
【Keywords】macobalamintablet;formulation;orthogonalexperimentdesign;dissolution
甲钴胺（Mecobalamin）片是日本卫材式会社研制的内源性辅酶维生素B12衍生物制剂，主要用于糖尿病性神经障碍、多发性神经炎等周围神经病以及巨幼红细胞贫血等疾病。甲钴胺在多种病症的治疗中取得良好疗效，越来越受到临床医生的重视，其前景相当广阔。本试验以溶出度为主要考察指标，以片重差异作为参考指标，采用正交设计试验优化处方组成。
1仪器与试药
1.1仪器Agilent1100高效液相色谱仪（美国安捷伦公司）；流化床（德国GEA公司）；S250/40压片机（德国KILIAN公司）；AG285电子天平（瑞士梅特勒-托利多公司）；ZRS-8G智能溶出仪（天津大学无线电厂）；BGB-150C包衣机（北京航空工业研究所）。
1.2试药甲钴胺对照品（中国药品生物制品检验所）；微晶纤维素PH101（湖州展望）；羧甲基淀粉钠（湖州展望）；微粉硅胶（湖州展望）；棕色欧巴代（上海卡乐康公司）。
2方法与结果
2.1正交试验设计根据相关文献并结合本公司多年的片剂生产实践，确定了四种辅料作为四个因素，分别为微晶纤维素（A）、十二烷基硫酸钠（B）、羧甲基淀粉钠（C）、微粉硅胶（D）。每个因素各取三个水平，用L9（34）正交表安排试验，以溶出度为主要指标，见表1。表1因素水平表（略）
2.2甲钴胺片的制备按表1处方量将微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合40s，再加入处方量的甲钴胺原料药和十二烷基硫酸钠，用50%乙醇溶液湿法制粒，送入烘房，60℃以下干燥结束后，过30目筛整粒，再加入处方量的微粉硅胶、硬脂酸镁终混，即得甲钴胺片的中间体颗粒。作中间体检验应符合中间体质量标准，确定片重并压片；然后进行包衣。按相同方法制得9组不同的甲钴胺片。
2.3溶出度测定法［2］照中国药典2005年版二部附录［2］XC溶出度测定第三法，避光操作，取本品，以水100ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经40min时，取溶液2ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取甲钴胺对照品适量，加水溶解并稀释制成每1ml约含5μg的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法测定，取上述两种溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算出每片的溶出量。限度为标示量的75%（溶出度测定结果见表2）。表2正交设计试验结果（略）由表2的R值可知，四个辅料因素影响溶出度的程度由大到小依次为B＞A＞C＞D。
2.4方差分析见表3。表3方差分析表注：F0.05（2，3）=9.55由表3可知，B因素对甲钴胺片的溶出度有显著影响，D因素无显著影响。结合极差（R）分析，确定最佳处方组成为A1B3C2D2。
2.5验证性试验确定最佳处方组成后，按照新处方生产了6批样品，依法测定。结果批号为06020101、06020201、06020301、06020401、06020501、06020601的6批样品的溶出度分别为92.5%、90.6%、92.2%、92.3%、93.1%、91.8%，平均为92.1%。可见，按筛选优化后的处方生产的产品溶出度较高，40min溶出度在90%以上。并且，产品质量稳定，其他各项指标均符合产品质量标准。同法测定市售进口甲钴胺片的累计释放百分率，将两组数据进行统计分析，结果表明本试验优选处方所测的容出效果较好，见图1。图1所制甲钴胺片与市售进口的累积释放百分率（略）
3讨论
甲钴胺为红色或暗红色粉末，见光易分解，在生产和检验的过程要避光操作。
十二烷基硫酸钠是一种阴离子表面活性剂，具有较强的乳化作用，常用于一些难溶性药物的增溶剂。正交试验结果显示，增溶剂十二烷基硫酸钠对甲钴胺片的溶出度有显著影响，故在保证产品质量的前提下，应适量采用增溶剂。用正交试验优选出的处方工艺制备的甲钴胺片，溶出度较高，而且产品质量稳定，各项指标均符合要求。该制备工艺简单易行，适合工业化大生产。
【参考文献】
1方素琼.甲磺酸多沙唑嗪片的处方工艺研究.广东药学院学报，2004，20（2）：115.
2国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）.北京：化学工业出版社，2005，
