克林霉素临床观察探讨
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【摘要】克林霉素为林可霉素的衍生物，自1970年在我国上市以来，已有20多年的历史，在应用中最常见的不良反应：过敏反应，注射局部刺激和肝功能异常，最严重的是伪膜性肠炎（PMC）。最近报道国产磷酸克林霉素不良反应发生率9.4%［2］，在恶性肿瘤放疗后继发肺部厌氧菌感染患者中的不良反应发生率为22%［3］。预防和减少克林霉素副作用的发生已成为临床治疗中的一个重要问题。
【关键词】克林霉素;临床副作用;预防措施
克林霉素为林可霉素的衍生物，自1970年在我国上市以来，已有20多年的历史，在应用中最常见的不良反应：过敏反应，注射局部刺激和肝功能异常，最严重的是伪膜性肠炎（PMC）。
1克林霉素的临床副作用
1.1胃肠道反应胃肠道反应是克林霉素最常见、发生率最高的反应，口服和肌注均可发生。表现为恶心、呕吐、厌食、腹胀、腹泻、腹痛等症状，伪膜性肠炎（PMC）致最严重的并发症。腹泻的发生率因诊断不同差异较大，约2%～20%，常见于用药后的4～9h，可能与药物直接刺激和肠道正常菌群紊乱有关。单纯性腹泻与PMC出现与否并不相关，前者通常短暂，及时停药一般可自愈。现已证实PMC为难辨梭状芽孢杆菌产生的毒素所致，其发生率各地报道不一，为0.01%～10%［4］，据流行病学调查，298例患者应用克林霉素后，3.4%的患者发生腹泻，无一例诊断为PMC，而另一报道表明，应用克林霉素的患者10%发生PMC，口服引起PMC的发生率比注射给药高3～4倍，而且老年及危重患者中常见。典型的病理往往在给药后4～6h出现发热、腹痛、腹泻，大便成黏液脓血样。大便涂片可见红细胞和多形核白细胞，直肠镜检可见结肠黏膜有白到黄色浊斑，又是伴有明显的溃疡，与特发性溃疡性结肠炎的表现相似，伪膜多由多形核白细胞、纤维素及脱落的上皮细胞组成；而单纯性腹泻其镜检仅见轻度水肿而无感染征象，活检也未见异常。另外，PMC并发症与剂量无关，通常不超过1周，如诊断拖延，往往造成病情严重。
1.2过敏反应口服、肌注或外用克林霉素均可引起皮疹、荨麻疹、瘙痒，高过敏性反应（血管神经性水肿、过敏，见于对青霉素过敏者）［1］。国外有两份早期资料（25年前）表明，应用克林霉素有25%的患者发生皮疹。但最近芝加哥Zazur等［6］在一个三级服务中心用有关医学资料进行克林霉素过敏性调查：从1995年4月～1997年4月由3896例克林霉素注射者只有14例（0.47%）发生不良反应，而后又发现其中7例是由于其他药物的相互作用引起。因此得出结论：克林霉素的过敏反应发生率比25年前报道的数字少得多，发生率<1%。这可能是该药制剂质量改进的原因，也可能是医生对该药熟悉应用的结果。近年来国内关于克林霉素过敏的报道仍有不少。武汉有1例患者静脉注射克林霉素磷酸后，烦躁不安、咽喉部发痒、发紧、憋气、呼吸困难、全身起猩红样红斑［7］。广州儿童医院发现2例过敏者，一患儿静脉注射克林霉素后出现烦躁不安、呼吸急促、心跳加快、四肢冰冷、双上肢微颤动，给予相应措施后，症状缓解。另一患儿因上呼吸道感染静脉滴注5天左右，突然高热寒战、面色苍白、四肢发绀、哭闹不停，停止输液并给予抗过敏治疗后，恢复正常［8］。据有关专家统计，克林霉素治疗痤疮时，3.33%用药后有轻度瘙痒及干燥感，2～3天后即迅速消失，继续用药不再复现［9］。比较国内外的报道，可见其过敏反应发生率的数字差别较大，这可能与给药途径、患者所患疾病及严重程度、调查者的信息来源不同有关。
1.3肝功能异常有些患者在应用克林霉素后会出现血清转氨酶升高及黄疸，但无肝病毒指标。多数为一过性，停药后即可消失。早期资料常描述为“可能有肝损害”。近期资料表明：转氨酶升高主要与肌肉注射时损伤局部肌肉，同时与克林霉素磷酸酯及其代谢产物干扰转氨酶测定时的比色结果有关，并非肝细胞损伤所致［4］，但克林霉素主要在肝中代谢，因此严重肝功能不全时应慎用。
1.4局部反应见于注射给药。肌肉注射后，在注射部位偶可出现轻微疼痛。长期静脉滴注可能会引起血栓性静脉炎。
1.5皮肤黏膜症状该症状较为少见，患者偶可出现多行性红斑、Stevens—Johnson或Lyell综合征［1］。
1.6其他不良反应
1.6.1血液系统口服或肌注均可引起中性粒细胞、白细胞减少，血小板缺乏，血小板减少性紫癜，一般较轻微，停药后即可恢复正常。
1.6.2神经系统具有神经—肌肉阻断作用。
1.6.3心血管系统大剂量静脉滴注可引起血压下降、心电图变化等心血管系统异常，宜稀释后缓滴。
2克林霉素不良反应的防治
2.1严格掌握适应证和禁忌证，防止滥用该药一般用于青霉素或头孢菌素类无效的患者。对于普通感染一般不作为首选治疗药物。美国Mader等［10］把克林霉素列为治疗脊髓灰质炎的药物之一。但只有在菌落成功分离，敏感性确定以后，才可代替首选药物［10］。
2.2询问过敏史，避免过敏反应的发生上文所述广州儿童医院的2例过敏患者，皆有青霉素过敏史。芝加哥Mazur等［6］发现的1例接受克林霉素治疗时出现严重水肿和皮疹的患者，对头孢菌素类药物过敏反应亦呈阳性。因此，有青霉素或头孢菌素类过敏史的患者，应慎用克林霉素。两者是否有交叉过敏有待进一步研究。
2.3联合用药，以提高疗效国外实验表明，治疗疟疾时，奎宁/克林霉素联合用药，效果好，耐受性好，30例患者中只有2例引起腹泻［11］。用克林霉素治疗AIDS患者弓形虫脑炎的实验表明：乙胺嘧啶与克林霉素合用效果明显，而单独应用克林霉素时，失败率很高，且耐受性差［12］。克林霉素联合氨曲南、头孢噻肟等治疗腹腔感染，可克服传统的克林霉素/氨基糖苷类联合用药时的神经—肌肉阻断作用［13］。Dodson等［14］报道以克林霉素/氨曲南治疗盆腔感染，治疗率达97.6%，且无不良反应发生。
2.4PMC与腹泻的处理［15，16］立即停药，给予甲硝唑0.75～1g/d，分3～4次服用；或加用万古霉素0.5～1g/d，分4次口服，疗程约1周。也有人建议口服杆菌肽，其优点是胃肠道吸收少，无全身不良反应，此外，价格较低。另外，要补充体液和电解质，防止电解质失调。
2.5过敏反应的处理立即停药，而后对症处理：注射激素或抗组胺类抗过敏药，必要时吸氧。武汉报道的过敏患者，停药后肌注地塞米松、氯苯那敏后症状缓解。广州儿童医院的2例患者，发现过敏反应后立即停药并分别给予盐酸氯丙嗪、安痛定肌注，患儿很快恢复正常。芝加哥1例患者，注射克林霉素后皮肤出现红斑、丘疹，在不处理的情况下病情不断加重，直至3～5天后注射氢化可的松才得到缓解［6］。分析现有资料可知，只要处理得当，克林霉素的过敏反应容易消除，但仍需警惕。
3结论
克林霉素抗菌谱广，抗菌效力强，又不用做皮试，在临床获得越来越广泛的应用，与此同时，克林霉素的不良反应日益受到人们的关注。如果能够合理用药，密切观察，及时处理、抢救，这些不良反应是可以预测和减轻的。
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