医学上透明质酸的应用

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1透明质酸

HA是一种天然的高分子直链多糖,它是由N-乙酰基-D-葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替连结而成的线型多糖。广泛分布在动物和人体组织及细胞外基质中,在眼玻璃体、房水、滑液、皮肤和脐带中含量较高。被认为是一种填充空间、稳定结构、涂层细胞和保护细胞的多糖。其主要生物作用是稳定细胞间纤维和膜蛋白结构,粘弹性的HA溶液对细胞及细胞间基质的影响,形成了目前HA在医学上应用的基础。对于增加HA的粘弹性和更好的固体性的需要,使开发它的交联衍生物显得尤为必要。交联的衍生物不仅具有更好的流变性能,而且仍保持良好的生物相容性。

2透明质酸衍生物

HA多糖链中含有三种能被衍生的官能团类型,即羟基、羧基和乙酰氨基。由于聚合物的分子量很高,一般不考虑这些残留的端基,用不同的化学试剂和这些官能团反应能得到许多HA衍生物,而各种HA衍生物的实际意义是由它在医学领域上的应用决定的。

2.1羟基改性

羟基改性交联的HA衍生物(羧基和乙酰氨基不参加反应)被称为hylan。在反应中使用各种不同官能团的交联剂,其中包括甲醛、二羟甲基脲、二羟甲基乙基脲、聚异氰酸酯以及乙烯基砜,在不同的基质中分别可得到形状为粉末、薄膜或涂层的不溶于水的制品。用二乙烯基砜(divinylsultone,DVS)作为交联剂,可得到性能变化很大的HA类凝胶。在室温下,DVS砜很容易和HA碱性水溶液反应而生成交联的HA凝胶,这个反应进行得很快,在几分钟内能得到浓厚的凝胶。这些凝胶在水及含水的介质中膨胀,膨胀率依赖于凝胶的交联度,交联度可以通过改变HA的分子量,HA在反应混合物中的浓度,碱的浓度以及HA/DVS比率来控制。一般用DVS改性得到的HA凝胶拥有特殊的生物相容性和其它有用的性能,使它们成为医学应用上极好的产品。用醛作为交联剂,可得到唯一可溶的HA衍生物(HA流体)。在从动物组织,如公鸡的鸡冠中提取HA之前,用一种能与蛋白质及HA在水性介质中反应的物质处理该组织,这种物质包括甲醛、戊二醛、乙二醛等,但最好是甲醛。此时,HA被化学修饰。从动物组织中抽提HA时,首要问题是去除蛋白,而用甲醛处理后的HA溶液中的蛋白含量比未处理的HA溶液的蛋白含量低得多,并且HA分子量也大大增加,其溶液(HA流体)表现出很高的粘弹性。在碱性介质及有机溶剂存在时,用多官能团的环氧化合物作交联剂,可得到水溶性的交联的HA。根据反应条件,特别是多环氧化合物与HA的比例,也能得到不溶于水的交联HA,最终聚合物的溶解度是由交联度决定的。不溶于水的HA凝胶被推荐用作玻璃体替代物以及用于视网膜剥离手术。

2.2羧基改性

上述方法得到的HA衍生物是以HA的羟基和交联剂反应得到的,通过用交联剂和HA的羧基反应也能得到HA衍生物如酯和胺。例如:在二甲基亚砜中,HA的四丁基铵盐和碳与卤素原子直接连接的任何物质反应生成酯,这些HA酯被推荐用在医学上,包括药物缓释、皮肤疾病等的治疗。在亲核试剂或聚阴离子多糖(除HA外)不存在时,用碳化二亚胺和HA反应制备不溶于水的生物相容性凝胶、薄膜和海绵[2]。可以通过用二碳化二亚胺进行交联和用一碳化二亚胺对HA进行化学修饰而减小它在体内的水溶性和扩散性。在用单官能团的化学试剂时,最终产物不是交联的,它的不溶性是通过引入疏水性的烷基酯得到的,这类产品被推荐用于防止手术后粘连、药物缓释等。而用二官能团的化学试剂交联的HA是一种水凝胶,它拥有不影响其生物相容性的新的药物结合区域,这些交联的化合物作为生物材料和药物输送的相对不溶性的基质是非常有用的。

3透明质酸的临床应用

3.1粘连性手术

HA最初的医学应用是在眼科领域,并已公认HA凝胶的应用是眼科显微手术中的一大里程碑。HA作为粘连性手术器械的目的是在手术期间保护组织,并且给手术提供一个让出空间和移动组织的安全工具,在手术后,当被留在手术部位时,它们变成粘连性手术植入物,保证组织表面的分开,提供一个防止手术后渗出的屏障。粘连性手术植入物的功效是以它们的粘弹性为基础的,粘连性手术植入物最重要的性能除它们的流变性能外,还有生物相容性。HA作为粘连性手术器械主要用于白内障手术,现在HA凝胶已被广泛用于白内障囊内外摘除术、人工晶体植入术、视网膜剥离术和角膜移植术等多种眼科手术中[3、4]。在移去白内障晶状体及进行人工晶体移植时,它能减少手术损伤;在玻璃体视网膜手术后,它也可用作玻璃体的替换物。最新交联的HA凝胶在临床实验中被用作玻璃体的替换物,并证明了HA凝胶能成功地实现脱落视网膜的长期持续的再附着;并且由于hylan流体的粘弹性是相同浓度HA溶液的几倍,所以在眼科学上正在探索hylan流体作为更有效的粘弹性工具。

3.2关节炎治疗

70年代前期,粘性填充物已作为一种新的治疗形式而被应用到医学上。在各种形式的关节炎中,特别是骨关节炎中,关节软组织内细胞基质的粘弹性下降,这种下降是由HA的浓度下降和分子量下降,从而降低了关节滑液的生理性保护,冲击吸收等功能。当使用HA时,关节液的低粘弹性立即升高,疼痛减轻,关节的灵活性增加,并且流变性能通常能恢复到正常水平,而且外源性的HA注射在关节腔内,改善了关节腔的生物环境,促进患者自身体内合成高分子量的HA[5]。粘弹性物补充疗法在治疗膝关节炎中用HA表现出一种安全的方式,但为了达到疗效通常要进行多次注射,可能是HA制剂缺乏足够的粘弹性或在关节中代谢太快的缘故。这两种性能可以通过增加HA的分子量来提高。交联的HA被开发作为骨关节炎滑液粘弹性物补充疗法的治疗制剂,它具有更好的粘弹性以及更长的关节内滞留时间,并且通过临床实验证明了它的有效性和安全性[6、7]。HA已成为临床上治疗各种骨关节病的首选生物医学材料。

3.3防止粘连

HA和它的衍生物在手术后防止组织粘连中的应用已得到了广泛的重视,其应用效果在国内外的大量临床实践中得到了证明[8]。在手术期间或手术后,在手术部位组织间引入HA凝胶、薄膜或海绵来分离正愈合的组织或者防止正愈合的组织术后粘连,而不会影响伤口的愈合。在一段合适的时间后,HA凝胶、薄膜或海绵将扩散或降解。但必须保持在合适的位置,并在一个长时间内防止组织接触,以便当HA凝胶、薄膜或海绵扩散或降解,组织开始接触时,不再有粘连的趋势。生物相容性的HA凝胶、薄膜和海绵防止粘连的手术包括:在腹部区域进行的手术中,防止肠或肠系膜粘连;在涉及肌腱的手术中,在手术后的定位期间,防止肌腱和周围膜或其它周围组织间的粘连。在眼科手术中,它被用在眼前房防止角膜和虹膜间的虹膜粘连,特别是用于神经受损后的重修,而且可降解的或永久的移植片在青光眼手术或斜视手术后防止粘连效果也较满意。

3.4药物缓释

HA及其衍生物已被研制作为有生物活性的分子的被控和定位的药物载体,并且具有缓释作用[9]。HA是一种具有特殊的生物相容性和独特的流变性能的天然多糖,化学改性的HA既保留了天然HA的生物相容性,又提供了各种释放体系的主要成份,当改性的HA用作载体来缓释有药物活性的物质到动物机体所需部位时,有药物活性的物质被选择与改性的HA共价结合形成一个能控制释放的药物缓释体系;另一方面,有药物活性的物质也能与改性的HA非共价相互作用。HA及其衍生物对各种有药理活性分子的优先释放能力可在体外和体内测定。HA缓释体系的治疗药物可以是水溶性的或非水溶性,阴离子或阳离子型,只要它们能与HA上的基团形成共价键或离子键等相互作用,HA缓释体系特别适合于控制生长因子(白细胞素、前列腺素等)、固醇类、抗生素、止痛药、麻醉药、防腐剂等多种药物。HA缓释体系能以多种形式如静脉注射、关节内注射、皮下注射等引入体内。HA及其衍生物载体能提供独特的生物相容性、流变性能及化学和物理多样性,是一种有药理活性分子的有效缓释体系,HA和各种药物结合将是HA临床应用的重点。

3.5软组织的增大

一种非水溶性的、可注射的、可移植的HA衍生物被研制用于软组织的修补和增大。由于改性的HA的生物相容性,非致炎性和致免疫反应,其交联结构和水不溶性限制了它的扩散和迁移作用以及其流变性能,使其在泌尿科学、皮肤病学及胸部增大中用作软组织增大的一种安全、有效的替代物。

3.6经皮的栓塞治疗

经皮的栓塞形成已有效地用于治疗血管损伤、动脉瘤及肿瘤。在此应用中,实现纤维蛋白酶的局部血管内输送是为了通过催化纤维蛋白原到纤维蛋白的聚合,引起快速、局部的血凝块的形成。初步的人体内实验证明改性的HA凝胶栓塞形成剂能形成完整的和长期的动脉阻塞[10]。

4结论

最近调查表明,从1952年～1990年世界上关于HA及其相关产品的专利已有488个,其中日本占56%,美国占20%,瑞士占5%。90年代前后有关HA衍生物的制备及其在医学上应用的专利就有近30个。HA及其衍生物的治疗应用主要在医疗设备上,粘弹性HA溶液已被广泛地用作粘连性手术工具和粘弹性填充物。现在可以从不同原料中得到物理性能和治疗效果非常不同的HA制品,hylan类交联的HA衍生物扩大了它的应用范围,用一些方法可以将hylan制成特殊医学应用的需求品。改性的HA能以许多物理形式(如流体、凝胶、固体)应用,并且其流变性能和在体内滞留时间增加,从而扩大了它们的应用,HA及其衍生物固有的生物相容性和其独特的物理性能保证了它们连续的和不断推广的治疗应用。