病原生物与免疫学课程综合开放实验教学初探
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临床试验研究方案是验证科学假说的基石，是临床试验研究成败与否的关键环节，更是临床试验实施过程质量控制的风向标。中医临床研究方案设计的科学性和规范性，是将中医药事业的发展推向国际化的重要前提。近年来，笔者先后参与了国家“十一五”科技支撑计划、中医药行业专项以及中医药防治重大疑难疾病临床服务能力建设的临床课题研究工作，深刻意识到研究方案设计的高度和精准性将直接影响中医药国际化的进程，同时也是验证中医中药防病治病的有效性和安全性的先决条件。现对当前中医临床试验研究方案设计过程中存在的常见共性问题进行了总结，并以中医药治疗多囊卵巢综合征(PCOS)不孕症的临床试验研究方案为例，解析相应的方案设计策略，以期为广大同仁的科研设计提供参考与借鉴。
1方案设计的常见问题
1．1方案实施前未进行注册
临床试验注册是指在公开的临床试验注册机构进行登记，以便公众了解整个临床研究的重要信息，旨在提高临床研究的透明化和科学性。虽然，目前国际要求临床试验均需要在受试者入组开始前进行研究方案的注册，但我国临床试验研究的方案注册问题仍在初期起步阶段，许多研究者或临床医生尚存在盲点，致使研究方案未进行注册，进而导致研究方案、研究结果认可度低，影响中医临床研究成果的推广。研究方案可以在中国临床试验中心、美国NIHN临床试验注册资料库、澳大利亚临床试验注册库等WHO一级国际临床试验注册平台进行在线注册。实行中医临床试验注册能够增加中医临床试验的透明度，提高中医临床研究的质量，防止不公开阴性研究结果和研究结果不明确的发生，进而减少选择性报告偏倚和发表偏倚。通过中医临床试验注册，能够使所有人，包括病人、研究者、医生、药商、出版商、政府部门等均能够自由获取信息，了解注册试验的基本信息(方案设计、招募情况、样本含量、干预措施、评估的结局指标、研究承担单位、伦理批件等)和试验结果，增强公众对临床试验的了解，有助于公众对临床试验真实性的认识，特别是临床研究设计者在试验设计的初始阶段就能够获取重要的信息，了解到临床研究动态和所处的阶段，能够避免重复性的临床试验。截至2013年5月，在WHO国际注册平台注册的中医药临床试验1257个，在美国临床试验注册中心注册的中医药临床试验共721个。中国每年开展的中医药临床研究数目早已数以千计或万计，然而国际注册的数目却仅有2000，通过数据不难看出，很多中医临床研究均未开展临床试验注册。
1．2随机方法与盲法设计不合理
目前，我国的随机对照试验质量的现状尚不令人满意，中医和西医的临床研究中都存在较多随机方法和盲法设计问题。随机化和盲法是临床科研设计的基本原则。按照方法学质量评价不难发现，国内发表的临床试验文章中常将“随机”等同于随意或是随便，这种现象的发生主要是研究者、临床医生以及杂志审稿人员对随机的概念理解不到位或错误理解所造成的。例如:肾衰3号颗粒剂治疗肾性贫血疗效观察一文中，研究方法:将88例肾性贫血病人随机分为治疗组(A组)58例，和对照组(B组)30例。对于“随机”的描述就存在一些问题，通过数字可以看出这两组研究病例数存在明显的差异，那么是什么原因造成随机后如此悬殊的差异并没有概述清楚，很难让人完全相信随机方法的准确性。随机不是随意或随便，而是参与研究的每一个分配单位都被分配到某一干预措施中的几率都是相同的，是不受外界干涉的，更不是由临床医生、受试者或研究人员所决定的，是完全不可预测的。一些按照入组先后顺序、入院日期的单双号、入院星期单双号等交替入组的方法，常常易受到人为干扰，无法保证不可预知性，是较常见的“假随机”或“半随机”，属于非随机对照试验研究。实施盲法的主要目的是使试验观测执行者和受试者均不知道临床干预方案分配情况，能够客观真实的反映、记录、分析观察结果，不受主观意愿的影响，保证研究结果的真实性。如果临床医生在临床试验前对试验方案分组情况已经知晓，很可能会将对于不同治疗方案主观因素附加到试验研究过程中，不自觉的会对某组干预措施的受试者给出一定的心理暗示或对受试者的病情变化高度关注，有可能影响干预措施的研究结果，导致研究偏倚。2004年国内检索中医药期刊的研究显示，约2/3的临床研究未报告随机方法，超过4/5的研究中未对盲法进行说明，超多1/2的试验研究中受试者的脱落率竟为无，所有的研究报告中均未提及方案的分配隐藏。中医药治疗子宫内膜异位症的随机对照试验的系统评价表明，初步筛选满足纳入标准的随机对照研究共110篇，但通过电话访问作者详细的“随机化”的方法后，随机仅有2篇文章真正符合纳入评价标准，排除的主要原因包括:“随机”完全是由患者或医生所决定、混淆“半随机”与随机的含义以及对随机方法解释不清等。临床试验中应用盲法是保证试验质量评价的重要手段之一。中医药RCT试验报告中普遍存在盲法描述缺失，或盲法描述过于笼统，缺少对盲法实施对象的准确描述和具体的实施步骤，进而导致试验方案设计质量低劣。研究表明，随机化和盲法的选择不当可能错误的夸大中医药疗效，如随机隐藏不客观或未采用盲法会使治疗效果扩大15%～50%。
1．3结局指标选择不得当
临床试验的目的是为了验证某种干预措施的有效性和安全性，而结局指标的选择将直接影响临床试验的疗效评价。结局指标选择不同可能会得出截然相反的研究结论，是方案设计过程中需要慎重选择的重要问题。目前，中医药临床疗效评价多是以经验为主对中医“病”的疗效评价。结局指标常常以治疗某一病症的痊愈、显效、有效、无效等不同等级的模糊限定来判断疾病的疗效。自20世纪90年代起，我国发表的中医药结局评价的文献虽然在数量上呈现明显上升态势，但文献发表的质量尚与国际水平存在一定的差距，结局指标的选择缺乏科学性和国际公认度。结局指标的类型主要包括:定性指标(如临床治疗痊愈与否)和定量指标(如血压、血糖、血脂等)。常见的定性指标多为二分类资料，研究结果即非此即彼，如干预是否有效、干预措施是否伴有副反应、干预后是否症状缓解等。定性指标也可根据研究的需要进行等级分类，如治疗痛经的疗效判定可以分为:疼痛完全缓解、疼痛明显缓解、疼痛稍有缓解、疼痛无缓解四个等级。定量指标是可以准确数量定义或精确衡量的考核指标。常见各类实验室检查多为定量指标，如血压、血糖、血脂、肝功、肾功值等。根据临床研究的结局，结局指标主要分为主要结局指标和次要结局指标。主要结局指标是与临床试验目的最直接相关的证据指标，对病人影响最大，与病人自身利益最相关的临床事件。主要结局指标条目不宜太多，应选择客观性强、易于量化，通常采用率，如活产率、病死率、治愈率和复发率等。次要结局指标是与试验目的相关的附加指标或是与试验次要目的相关的指标，如实验室理化指标、症状与体征、生存质量调查问卷等。结局指标的选择应采用国际或国内公认的疗效评价指标。
1．4样本量估算不准确
样本量估算是在保证科研结论具有一定可靠性条件下，确定最少的观察例数。在研究方案设计过程中，一些研究者对样本量估算的实际意义了解不深入，不理解为什么要进行样本量的估算、依据哪些条件进行样本量大小的估算、估算时有哪些注意事项、如何选择相应的统计公式及如何进行颇为复杂的计算。例如，国际发表的丹参酮治疗PCOS高雄激素血症的临床试验研究方案明确写明了样本量的计算依据，即以主要疗效指标———睾酮值降低10%为计算根据。然而，目前国内发表的中医临床研究的文献报道中关于样本量的计算及计算依据普遍缺失，同时缺乏文献支撑和预试验探索。样本量的估算是临床科研设计中的一个重要问病原生物与免疫学课程是高职高专临床医学专业重要的医学基础课程，学生通过理论和实践学习，构建病原生物与免疫学知识体系，为后续课程的学习打下必要的基础。在实验教学中，为培养高端技能型人才，除了基本实验外，我们尝试安排了一次综合开放实验“水中细菌总数检测”，从而探索更有效的实验教学方法。1对象本次实验教学的对象是我校2013级临床医学专科班一年级学生，他们已经学习了解剖、生理、生化及病原生物与免疫学实验知识，且具备了医学实验基本技能和分析问题、解决问题的能力。病原生物与免疫学实验室设施齐全、分区合理、器材充分，现采取小班教学（30人一班）的方式，配备了1名实验技术人员，能够满足综合开放实验的要求。
2实施过程
2.1学习目标的设定
根据高职高专临床医学专业人才培养方案、课程标准和学生的学习能力来确定本实验的学习目标。
2．1．1技能目标
（1）能运用图书馆、网络预习及查阅资料，设计实验；（2）能进行小组合作，共同完成实验；（3）能进行无菌操作；（4）能对实验进行总结汇报交流；（5）能正确使用和维护常用实验仪器。
2．1．2认知目标
（1）能说出细菌生长繁殖的条件，培养基制备的原则、步骤及注意事项；（2）能说出倾注培养法操作步骤、注意事项；（3）能观察细菌的生长现象；（4）能说出水中细菌检测方法。
2．1．3素养目标
（1）具有良好的职业素质和职业理念；（2）具有理论联系实际的科学态度；（3）具有实事求是的科研作风和创新意识；（4）具有与人沟通合作的能力、良好的语言表达能力。
2．2实验过程
（1）学时安排：总学时6学时，其中2学时制备培养基、2学时进行实验操作、2学时汇报实验成果并点评。（2）实验前准备：教师布置实验题目，学生自行分组，4人为一组，并对小组成员进行分工。学生以小组为单位在课外时间利用教材、网络等各种学习资源查阅资料、设计实验方案，各组自备检测水样。实验教师准备必要的实验器材，如蒸馏水、氯化钠、三角烧瓶、高压蒸汽灭菌器、培养箱、超净工作台等。（3）实验过程：以教师为主导、以学生为主体、以小组为单位，各组按照实验方案操作，记录操作中出现的问题，由组内或组间讨论解决。教师对学生不能解决的问题进行点拨，检查学生的整个实验过程，并给予必要的指导。（4）成果汇报：以小组为单位，各小组选一名代表采用PPT形式汇报实验题目、器材、步骤、结果及分析。组间互评，最后教师进行全方位评价，对学生给予积极的鼓励，同时指出不足。（5）总结：教师总结本次实验的优缺点，指出可取之处及需要改进的地方。
3结果
3．1提高了学生的学习积极性
本次实验分小组进行，各组员分工明确，在整个实验过程中学生积极查阅资料、设计实验、准备样品、制作PPT、口头汇报，极大地调动了学生的主观能动性。实验结束后，每位学生都非常有成就感，表示非常喜欢本次实验方式，希望能多开这样的实验。
3．2培养了学生与人合作、与人交流的能力
本次实验分小组进行，小组成员之间必须分工协作、互相交流沟通，每个人都有特定的任务，如果有一个人不能完成任务，将导致整个小组实验失败，所以大家都努力做好自己的事情，并且共同讨论以解决问题。
3．3锻炼了学生的自学能力
本次实验教师只充当巡视员，不讲解如何操作，学生要想实验获得成功，就必须在实验前充分准备，复习相关理论和实验知识，利用各种资源查阅资料，设计好实验方案。另外，还要制作PPT，这些都锻炼了学生的自学能力。
3．4培养了学生的职业责任感
本次实验以小组为单位进行，让每位学生都有事可做，每位组员都不愿给小组丢脸，因此责任心很强，培养了学生的职业责任感。
作者：潘丽红 单位：浙江医学高等专科学校
