EGb对TIA的作用研究
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本文作者：贾培飞吴丽娥作者单位：包头医学院第一附属医院神经内科
短暂性脑缺血发作(transientischemicattack，TIA)是临床上常见的急性缺血性脑血管病，是缺血性脑卒中最重要的独立危险因素，是脑卒中前最有价值的预警信号［1］。2009年美国AHA/ASA最新指南［2］建议:将TIA的临床定义修订为脑、脊髓或视网膜局灶性缺血引起的短暂性神经功能障碍，无急性脑梗死的证据。随着社会的发展和人们生活水平的提高，由TIA引发的脑血管病已经越来越成为严重威胁人类健康的疾病，探讨对TIA的有效防治已是当前医学界十分迫切的问题。银杏叶在我国已有上千年的药用历史，主要用于缺血性心、脑血管病的防治［3-4］。银杏叶提取物(extractionofGinkgobiloba，egb)是用现代工艺从银杏叶中提取的有效药用成分，包含银杏总黄酮和银杏内脂，其中银杏总黄酮主要包括槲皮素、山奈酚、异鼠李素等单体成分，内酯类包括银杏内酯A、B、C、J、M及白果内酯。由于EGb是多组分复合体，因此，药物对机体作用比较广泛，可引起全身多种组织器官的分子水平的改变。近年国内外大量研究发现，EGb可通过多种机制直接或间接地抑制tia的发生和发展。
1EGb的化学成分
EGb的主要有效成分是黄酮和萜类内酯。银杏黄酮类是低分子质量化合物，衍生于其母体化合物黄酮，以糖苷和甲基化的形式存在。银杏叶中含有约38种黄酮类化合物，其中双黄酮6种，黄酮苷元7种，黄酮苷17种，黄酮苷主要是槲皮素、山萘素、异鼠李素的糖苷，以及儿茶素类。萜类内酯主要含有银杏内酯A、B、C、J等二萜类物质及白果内酯等倍半萜类物质。银杏内酯分子具有独特的十二碳骨架结构，嵌有一个叔丁基和6个5元环。银杏叶中还含有有机酸、生物碱、甾体化合物、氨基酸和微量元素等化学成分。
2EGb的药理作用
2．1保护内皮
内皮细胞作为组织与血液之间的防线，其损伤是导致许多疾病发生、发展的重要环节。EGb具有一定的内皮细胞保护作用，Pierre等［5］在应用氧化修饰的低密度脂蛋白(oxidizedlow-densitylipoprotein，ox-LDL)诱导人脐静脉内皮细胞脂质过氧损伤机制的研究中发现，ox-LDL可增加血管内皮细胞的黏附功能，促进其脂质过氧化，降低Na+-K+-ATP酶活性，而当用EGb干预后，上述指标的变化明显被抑制，显示EGb对ox-LDL介导的内皮细胞损伤具有良好的保护作用。
2．2清除自由基，抗氧化应激
Schneider等［6］研究发现，糖尿病大鼠体内氧自由基生成增加，氧化应激明显，给予EGb即可使其体内超氧化物歧化酶和诱导型一氧化氮合酶表达增加，显著增强大鼠的抗氧化应激能力。更有研究发现，EGb能明显诱导细胞内血红素氧合酶1(hemeoxygenase1，HO-1)的表达，已知HO-1是存在于细胞微粒体中的一种重要的可诱导的抗氧化酶，是细胞拮抗氧化应激损伤最重要的内源性保护因子［7-8］。
2．3抗血小板激活因子
EGb可减轻抗血小板激活因子(anti-plateletactivatingfactors，PAF)产生的血小板聚集、微血栓形成和脂质代谢紊乱作用，减轻缺血时PAF对人体造成的损伤［9］。Kim等［10］研究表明，EGb中的银杏内酯具有显著对抗PAF的作用，能拮抗PAF介导的多种生物学效应，包括抑制腺苷酸环化酶，促进花生四烯酸的释放、磷酸激酶的翻转，改变Ca2+外流等，最终起到抗血小板聚集和抑制血栓形成的作用。
2．4抗炎
抗炎性反应的机制主要在于抑制促炎因子的表达，促进抗炎因子的表达。Chen等［11］使用EGb预处理主动脉内皮细胞，发现可减少细胞内活性氧簇的形成，减少肿瘤坏死因子α诱导的内皮细胞表面血管细胞黏附分子1和细胞间黏附分子1的表达，从而有效抑制单核细胞与受肿瘤坏死因子α刺激的人主动脉内皮细胞间的结合。此外，EGb还可抑制核转录因子核因子κB的活化，EGb可通过调节这些分子的表达而发挥抗炎作用。
2．5改善血液流变学
EGb可降低全血黏稠度，增进红细胞和白细胞的可塑性，减少血栓形成，改善缺血患者的微循环，同时稳定细胞膜，减少血管紧张素的渗透。EGb对血液流变学的改善有助于组织血液灌注，尤其是改善末梢循环，增加组织细胞的血供，血脂的降低和对血栓形成的抑制则对心脑血管疾病有益［12］。
2．6降低血压
EGb有效成分银杏内酯具有特异性拮抗血小板活化因子，清除自由基，通过增加血管透性和弹性而降压，有较好的降压功效。28例高血压2期患者服用银杏叶片80mg，每日3次;1个月后，超氧化物歧化酶平均活性明显高于对照组，丙二醛平均水平明显低于对照组，血压均恢复正常［13］。表明EGb具有降低血压的功效。
2．7降低血脂
血脂的主要成分有低密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油和高密度脂蛋白胆固醇等。研究显示，用EGb干预的大鼠血清总胆固醇、低密度脂蛋白、三酰甘油及肝脏中的胆固醇和三酰甘油水平均明显降低［14-15］。
3EGb与TIA
3．1TIA与动脉粥样硬化
TIA的病因主要是动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)。已知AS是与多种危险因素包括高血压、糖尿病、吸烟及脂蛋白异常等有关的动脉慢性炎症性疾病。AS可造成血管腔狭窄，继而发生血流动力学改变和血管痉挛，粥样硬化斑块脱落和狭窄处附壁血栓均可导致TIA发生。2001～2005年里斯本第10届欧洲脑卒中会议提出，应把TIA看作全身动脉粥样硬化的一个指征，因此预防TIA的关键是抗AS。
3．2EGb与动脉粥样硬化
EGb可通过多种机制抑制AS的发生与发展，例如可通过保护内皮细胞，阻止血管内皮结构破坏、抑制脂质沉积、血小板活化与黏附聚集、抑制生长因子释放、平滑肌细胞增殖起到抑制AS的发生、发展［16］;通过抗氧化应激，清除自由基抑制AS的发生于发展。因为氧化应激除直接损伤血管内皮细胞外，更重要的是使低密度脂蛋白氧化修饰为氧化低密度脂蛋白，这一步是致AS的关键环节;通过抗PAF，一方面可减轻缺血时PAF对人体造成的损伤，另一方面可抑制AS的发生与发展。PAF除进一步活化血小板并促使血小板聚集形成血栓外，还能与血小板活化时表达的CD40L在血管内皮细胞、炎性细胞和血管平滑肌细胞间的相互作用中起网络连接作用，从而直接或间接参与AS的形成与发展［17］。除此之外，还可通过调节脂代谢发挥抗AS的作用。低密度脂蛋白侵入动脉壁经氧化修饰成氧化低密度脂蛋白后，即可通过损伤内皮、趋化炎性细胞浸润、诱导平滑肌细胞增殖与迁移、氧化低密度脂蛋白自身易于经过清道夫受体介导而被单核巨噬细胞大量吞噬形成泡沫细胞等复杂机制，促发AS。高三酰甘油血症的结果是，在肝酯酶和胆固醇转移蛋白的作用下引起低密度C反应蛋白升高，后者也易侵入动脉壁并被氧化修饰后由巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞;高密度脂蛋白则可通过逆转运机制清除动脉壁内的胆固醇，从而阻止AS的发生。
3．3EGb与TIA的机制
TIA的发病机制至今尚未完全明确，主要涉及微栓塞、血流动力学改变、炎症、血管痉挛等学说。EGb可通过多种途径作用与TIA的发生机制，从而延缓或控制TIA的发生、发展:通过抑制血小板活化与聚集，降低微栓子的发生率，预防卒中的发生［18-19］，通过降压、降脂改变血流动力学;抗炎机制不仅可降低血管病发生的风险［20-21］，而且可缓解脑缺血后继发的炎性反应，制止由胆固醇结晶、血小板、纤维素、白细胞、黏液瘤样物质或其他非血栓性物质释放的炎性介质引起局部组织的损害［22］。同时，EGb有效的降压作用可延缓由于长期的高血压引起脑小动脉硬化和部分小动脉壁发生脂质透明样变性，因为这些因素会使血管自身调节功能下降，在某些因素作用下易于出现短暂性痉挛引起脑缺血发作［23］。而且EGb可保护一过性缺血所致的应激损伤，对TIA的预后有明显预防作用。在缺血缺氧的动物实验中发现［24］，EGb通过提高线粒体的呼吸控制率，推迟糖酵解反应，抑制了线粒体“氧化磷酸化的解耦联”，而保护了线粒体合成ATP的功能。在缺血状态下EGb可保护线粒体膜上的复合体1和复合体3的活性，使线粒体的呼吸活性得以维持。此外，国内外大量研究显示:EGb对由美国AHA/ASA最新指南［1］指明的血压、血脂、血糖、血脂、吸烟、饮酒、体力活动、代谢综合征等TIA危险因素中的多项有显著的功效。
4小结
EGb以独特的药理成分对人和动物的生理功能有着多方面的影响，TIA作为一种常见病、多发病应该引起人们足够的重视。我国是银杏的发源地，其资源占世界总量的70%左右。然而EGb成分复杂，各地银杏树的种类各异，加工过程无统一标准，使用时存在一些不良反应，如Fong等［25］发现长期服用可引起眼球后出血，此外还有变态反应、头痛、心悸、恶心等不良反应，这些尚待科学的评价与研究。相信随着对银杏叶制剂的逐步深入和临床经验的不断积累，它将能够更广泛地应用于各种心脑血管疾病的治疗，是一种很有前途和价值的药物，具有广阔的临床前景。
