GABAA受体调控与相关疾病用药现状

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本文作者：房芳芳1张惠云2作者单位：1.山东中医药大学2.山东省中医药基础研究重点实验室

γ-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统中介导抑制性突触传递的重要的神经递质，通过作用于膜结合受体产生神经元的抑制作用，大脑中有20%～50%的中枢突触以GABA作为递质，主要通过3种受体亚型(gabaa、GABAB和GABAC)介导生理效应，其中GABAA受体是GABA受体中占主导地位的亚型，可介导GABA的大部分功能。

1亚基和结合位点

GABAA受体是由GABA识别位点，苯二氮艹卓识别位点和氯离子通道三部分组成的大分子蛋白质复合物，属配体门控型离子通道超家族。目前所识别出的组成GABAA受体亚基种类有8个亚基族的23种单体(α1-6、β1-6、γ1-4、δ、ε、ρ1-3、θ、π)［1］，哺乳动物大脑中GABAA受体主要含有3种亚基(α、β、γ)，一般以2∶1∶1的状态结合。GABAA受体最重要的结合位点是GABA，此外，还有变构剂结合位点，目前发现比较重要［2］的有:苯二氮艹卓位点、巴比妥类位点、神经类固醇位点、麻醉药位点、乙醇位点、激动剂(如荷包牡丹碱)位点和印防己毒素位点。其中印防己毒素和氯离子通道结合直接促进氯离子通道闭塞，其他大部分调控剂的结合则依赖于不同亚基，如乙醇位点和苯二氮艹卓位点依赖于γ2亚基，巴比妥类则依赖于β亚基，同时能与其他位点发生相互作用。有些亚基不是结合位点，却对药物与受体的亲和力以及受体的生理功能有重要调控作用。体外重组受体研究表明，亚基对于受体的生化、电生理学、药理等方面的功能是必需的［3］，而且亚基组成决定了某种特异性的GABAA受体对个别激动剂、拮抗剂或调节物的敏感性。由此可见，一方面，亚基含量、种类及组合方式通过影响GABAA受体结合位点的敏感性改变受体功能;另一方面，则直接改变了具有特殊效能的受体亚基。

1．1苯二氮结合位点和相关亚基

与亚基类型相关的结合位点研究最成熟的是苯二氮艹卓类，75%的GABAA受体有苯二氮艹卓结合位点，已确认在α和γ2亚基的联合处［4］。重组受体药理学研究表明，α和γ亚基对表达的重组苯二氮艹卓受体配基的亲和力影响最强。苯二氮艹卓类药物与位点结合时，引起受体蛋白发生构象变化，促进GABAA与GABAA受体的结合而使氯离子通道开放的频率增加，引发更多的氯离子内流，激发抑制作用［5］。多年来的研究发现，α亚基对苯二氮艹卓类的药理活性有至关重要的作用。药物的镇静效应是由GABAA受体α1亚单位介导的［6］。也有研究表明，α1亚单位可以诱发失眠，导致药物依赖［7］，参与选择性受体激动剂的抗惊厥作用，α1的突变还有可能导致人类特发性癫痫综合征［8］。研究还发现增强海马齿状回GABAA受体α1亚单位的表达可阻止颞叶癫痫模型的癫痫发作;α2，α3亚单位与抗焦虑［9］、抗惊厥、肌松作用有关;含量较少的α5单位可以参与海马区的生理活动，介导海马CAl区锥体神经元的紧张性抑制［10］，可能与认知和记忆过程有关。药物研究方面，依赖于受体亚型的GABAA受体部分激动剂成为近年来的研究热点，如对α2、α3有高亲和力而对α1有拮抗作用的TPA023和TPA023B，作为抗焦虑药消除了镇静的不良反应［11］;对β1、β2有高亲和力而对β3拮抗的缬草提取物缬草烯酸有很好的抗焦虑作用又没有运动失调的不良反应［12］;含α5受体的选择性反激活剂可能为痴呆症的治疗提供一个有效的途径。

1．2神经甾体结合位点和相关亚基

神经甾体是GABAA的主要内源性调节剂［13］，指存在于中枢和外周神经系统，不需依赖内分泌腺体的甾体激素，包括孕烯醇酮、孕酮、别孕烯醇酮、脱氢表雄酮等;由胆固醇或其前体在相应酶的作用下在神经系统内合成，既可通过与GABAA受体的结合，又能通过影响对GABA的摄取而协调神经元的兴奋和抑制活动。神经甾体直接作用于GABAA受体亚基上TM4(跨膜束)与羧基端之间的区域或者间接调节GABAA受体来发挥作用［14］，其具体的结合位点还不清楚，但是神经甾体结合在α1β2γ2型受体上，α亚基在神经甾体发挥作用的过程中起了关键作用［15］。大量实验证明，γ亚基也可以影响神经甾体与GABAA的亲和力［16］。此外，神经甾体对含有δ亚基的GABAA受体尤其敏感，δ亚基并不是神经甾体的结合位点，但是可以增强神经甾体与受体结合后的活性，δ亚基与癫痫密切相关，对苯二氮艹卓类不敏感。在对癫痫的深入研究中发现患者突触外GABAA受体δ亚基表达下降，癫痫诱导突触外GABAA受体δ亚基的分布与表达的变化，且与癫痫的耐药性相关［17］。缺乏编码GABAAGABAA受体δ亚基的基因，近80%有癫痫发作，情绪不易控制，暴躁，有些则易出现自闭的表现［18］。齐江华等［19］通过丘脑底核脑深部电刺激治疗可上调突触外GABA受体δ亚基表达这一途径来实现其对癫痫的抑制作用，提示突触外GABAA受体δ亚基在癫痫发病与治疗研究中颇有潜力。神经甾体可以与大多数种类的GABAA受体结合。Reddy等［20］证实了脱氢表雄酮、孕酮及其代谢物可通过基因机制调节GABAA受体亚基的表达，从而影响神经递质，说明神经甾体和亚基存在反馈调控，GABAA受体亚基的重构研究可以为神经甾体提供更有效的作用靶点。另外，神经甾体对亚基的限制少，较苯二氮艹卓类(与含γ2又没有α4、α6的GABAA受体结合)应用范围更加广阔。传统用药主要用于焦虑［21］、抑郁［22］、癫痫［23］、惊厥［24］和局麻［25］等多种精神类疾病，近来对它在神经保护、营养和损伤后修复等方面的研究逐渐增多。已发现脱氢表雄酮和硫酸脱氢表雄酮能够对抗缺血性脑损伤，有增强记忆的作用［26］。对吗啡成瘾性的研究中也发现了脱氢表雄酮的参与。孕酮对脑外伤的神经元有保护作用，可以明显减轻脑外伤大鼠的学习记忆损害［27］，作用机制与巴比妥盐相似，通过增加氯离子内流，增强GABA的抑制作用。目前，研究发现孕烯醇酮和别孕烯醇酮等其他多种神经甾体类对神经系统的保护作用，至于神经甾体类与GABAA受体相互作用的分子机制还有待深入研究。

1．3巴比妥类结合位点和相关亚基

巴比妥类能促进GABA与GABAA受体的亲和力，减少GABA自其受体上的分解，直接延长GABAA受体氯离子通道开放时间，在没有GABA的情况下，可直接激活氯离子通道。巴比妥类与GABAA受体β亚基有亲和性［28］。也有研究发现ε亚基通过副交感神经系统影响GABAA受体对麻醉剂的敏感程度［29］。

2转运和代谢的调控

2．1GABA的合成和转运调节

谷氨酸脱羧酶(GAD)是GABA合成的限速酶，含有GAD65与GAD67两种亚型，直接影响脑中GABA的浓度。癫痫和焦虑患者的杏仁核中往往伴随着GAD65、GAD67的过量表达［30］。Tasan等［31］从分子水平上证实了GAD65、GAD67含量和比率异常时GABA的mRNA、GABAA受体的亚基组成比例都有变化，GAD65、GAD67的改变很有可能是一种内源性抗焦虑、抗癫痫机制。突触间隙中的GABA可通过突触前膜，神经胶质细胞膜或囊泡膜上的GABA转运体(GAT)的摄取，使其在突触间隙中的浓度降低，从而减少或终止GABA能的抑制性突触传递。GAT包括4种亚型［32］:GAT-1、GAT-2、GAT-3和GAT-4;分别对应于人类的4种基因:SLC6A1、SLC6A13、SLC6A11和SLC6A12［33］。GAT-1在脑内的含量最高，分布非常广泛［34］。在某些病理情况下［35］，如神经元高频放电时期、细胞内外离子失衡、细胞膜去极化等，GABA转运体GAT-1等可发生逆转运，加强GABA的抑制作用，对癫痫的发作起积极的保护作用。应用抗惊厥药氨己烯酸和加巴喷丁，能使GABA的逆转运增加，GABA转运体抑制剂在临床上用于癫痫的治疗，也用于抗惊厥和抗焦虑。焦虑症患者SLC6A1基因发生变异，促进了GAT-1作为焦虑症靶目标的研究［36］。近年来已开发出多种GABA转运体抑制剂，目前使用的噻加宾、EF1502都有良好的疗效。

2．2GABAA受体的转运、内吞和降解调节

GABAA受体是膜受体，被转运到高尔基体，分装入囊泡转运至质膜才能发挥效能，一些受体相关蛋白在GABAA受体的转运过程中发挥了重要的调控作用。其中，GABAA受体相关蛋白、N-乙基马来酰亚胺敏感因子促进GABAA受体导向质膜的转运，GDP/GTP交换因子2促进高尔基体到囊泡的分装，GABAA受体相互作用因子则可以通过调节GABAA受体转运、GABAA受体的磷酸化和GABAA受体的细胞内摄作用等三个不同的机制来调控GABAA受体的功能，并且起着中心作用［37］。内吞和降解是GABAA受体失活的过程，研究表明GABAA受体的内吞依赖β2受体，而β2受体磷酸化可以影响内吞作用［38］。另外，GABAA受体相关蛋白HTP1的研究是近年的热点，推测它具有抑制降解的活性，其具体机制还有待于进一步探讨。

3下丘脑-垂体-肾上腺轴功能与GABAA

下丘脑-垂-肾上腺(HPA)轴是人体非常重要的内分泌轴，受血浆皮质醇浓度的影响，皮质醇通过激活糖皮质受体GR和盐皮质受体MR发挥作用，海马糖皮质激素受体密度最高，是HPA轴反馈调节的高位中枢。精神类疾病同时伴随着HPA轴的功能异常和GABAA受体的激动失调。在调整GABAA受体治疗抑郁的过程中发现了HPA轴功能不同程度的改变，GABAA受体功能异常导致HPA轴功能亢进［39］。GABAA受体的激动剂可以抑制皮质醇的分泌，GABAA受体的拮抗剂可以提高HPA轴功能，减少酗酒［40］。同样，HPA轴也可以通过皮质醇的分泌对GABAA受体反向调控，如急性应激抑郁模型HPA轴亢进引发的糖皮质激素过量增高是海马功能受损的主要原因，同时也伴随着谷氨酸/GABA比值的升高和GABAA受体的功能抑制，影响学习和记忆［41］。这暗示了HPA轴功能的改变可能会影响GABAA受体的表达。目前抗糖皮质激素在抗抑郁和抗焦虑中表现出良好的疗效。研究也已经证实，地黄等［42］多种具有内分泌调控作用的中药同样具有抗抑郁和抗焦虑的作用，而且发现了GABAA受体的介导。另外，对二氢去氧皮质酮抗焦虑机制的研究也提示HPA轴可以通过对神经甾体间接调控调节GABAA受体活性［44］。

4小结

近年来对GABAA受体的关注越来越多，亚基的研究在分子水平和基因水平上逐步细化，利于寻找高效能，高靶向性的调控手段。苯二氮艹卓完全激动剂的不良反应比较严重，在临床应用方面一直有诸多限制，高靶向性的部分选择性受体激动剂不仅消除了大部分的不良反应，而且表现出并不减弱甚至高于完全激动剂的效能。神经甾体较苯二氮艹卓有更广阔的应用空间，不仅对各种神经精神性疾病有治疗作用，还表现出了对大脑各种损伤的保护效能，其具体的机制还不清楚，猜测与其对亚基类型的限制较少有关，应作为以后研究的重点。此外，HPA轴与GABAA受体之间的相互作用提示，对内分泌的调控也可以影响神经递质的传导，为抗焦虑药物的研究提供了新的思路。