胶质细胞对神经体系保护的研究

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本文作者：侯超武衡作者单位：南华大学附属第一医院神经内科

星形胶质细胞是脊椎动物脑中分布最多、体积最大的一类细胞，约占神经细胞的一半。星形胶质细胞在健康的中枢神经系统中有着复杂而重要的职能，包括:参与神经细胞的能量代谢、突触的形成和传递以及维持离子和体液的平衡，等等［1－2］。人们发现中枢神经系统损伤后，如:外伤、中风、感染、自身免疫或退化性疾病后，神经元产生不可逆的损害，而星形胶质细胞却反应性的增生，促进了胶质瘢痕的形成［3－4］。胶质瘢痕的形成抑制轴突再生的观念在过去的100年里一直占据着主导地位。近年来越来越多信息证实，星形胶质细胞的增生刺激胶质瘢痕的形成，在中枢神经系统的损伤恢复中起到重要的作用。

1星形胶质细胞

星形胶质细胞是众多胶质细胞中为数最多的一种细胞，因它有大量的放射状突起，形似星形而得名。根据突起的形状和胶质丝的含量又将其分为:纤维型和原浆型。纤维型多分布在脑、脊髓的皮质，突起细长，分枝较少，细胞中含有大量由标志性蛋白即胶质纤维酸性蛋白(GFAP)构成的胶质丝;原浆型分布在灰质，突起粗短，分枝多，胞内胶质丝含量较少［5］。近年来，人们还发现了几种特殊类型的星形胶质细胞:如放射状胶质细胞、伯格曼胶质细胞、脑垂体胶质细胞和正中隆起等处的伸展细胞［6］。

2反应性星形胶质细胞

2．1概念

通过不断的研究，将“反应性星形胶质细胞增生”的特点总结为:反应性星形胶质细胞增生属于星型胶质细胞改变的范畴，这些改变是对中枢神经系统的损伤和疾病(包括神经系统的微扰)产生的反应，如分子表达、细胞进行性的肥大、以及细胞增生导致疤痕形成等，从而启动特定的调节信号，改变它的性质和程度，促进或抑制其功能的发挥，这样的连锁反应对神经细胞既有利又有害。因此，星形胶质细胞的增生不是一个全或无式的应答，也不是一个单一信号调节的过程，更不是一个通常认为的瘢痕形成的同义词。取而代之的是一个非常精细的、逐渐调节的、连续的基因表达和细胞调控引起的改变。

2．2分子机制

在过去的几十年里，人们从一系列的体外实验中发现:星型胶质细胞在不同的刺激下，可以在细胞间产生不同的分子效应，改变与细胞活性有关的分子表达［7］。由于这些分子水平上的改变，导致星形胶质细胞对中枢神经细胞有显著的影响，从而对中枢神经细胞产生不同的作用。人们还试图通过消除一些重要的细胞分子，来观察它们在中枢神经系统中所具有的特殊作用。例如:消除GFAP的中间纤维丝和波形蛋白将会减少胶质细胞增生和增加轴突的再生［8］，但增加了损伤的面积，加重了脑脊髓炎、中风等疾病恶化的程度［9］。消除星形胶质细胞的谷氨酸转运酶就与痉挛和神经的变性有关。消除胶质细胞的水通道蛋白4(AQP4)，将降低细胞毒素、水肿并减低中风后损伤程度［10］。抑制星形胶质细胞的连接蛋白43(Cx43)，将启动缺氧前期的中枢保护效应［11］。然而，体外的星形胶质细胞增生的研究可能会忽略和掩盖分子的异质性。有研究指出星形胶质细胞的异质性来源于不同的中枢神经区域，即使星形胶质细胞在同样的培养基中，仍然存在表型和功能上的异质性［12］。单细胞的培养需要检测细胞的异质性，这是因为在不同类型的星形胶质细胞反应性增生的过程中，可能存在不同的作用。这将是人们在以后的研究中，需要特别注意的问题。

2．3触发剂与信号机理

不同类型的分子，通过各种不同的信号机理，促使星形胶质细胞反应性增生。虽然目前的研究只在神经损伤、反应性星形胶质细胞增生以及疾病的特定信号路线的早期阶段，但仍能证明不同的信号机理在分子水平、形态学和功能上，能产生不同的改变。值得注意的是，反应性星形胶质细胞增生时，由于其诱导信号的不同，导致其从血液的调节、能量的储备以及突触的可塑性等多方面相互作用，从而影响整个中枢系统的功能［13］。再者，在某些时候，特定的信号机理能诱导反应性星形胶质细胞有相同或相反的作用。例如，某些分子的触发产生，可以引起助炎或抗炎作用，增加或减弱氧化应激作用。运用Cre重组酶Cre－loxP系统消除星形胶质细胞的分子，此方法可以实现从特定细胞中条件性消除分子信号通路［14］。条件性消除信号转导及转录激活蛋白3(STAT3)，限制星形胶质细胞的迁移，结果导致炎症细胞的大量聚集，损伤程度进一步扩大［15］。条件性消除信号分子糖蛋白130(Gp130)后，CNTF、Il6和LIF的细胞外受体将加剧中枢神经系统感染的速度和严重程度［16］。相反，条件性消除星形胶质细胞中信号抑制分子如细胞信号因子3(SOCS3)或核因子－κB(NF－κB)，将会使脊椎损伤减少以及脑脊髓炎所导致的炎症和受损面积大大减少［17］。这些相互对立的作用也不能视为是完全对立的，而应认为是反应性星形胶质细胞在不同的时期、不同的诱导条件下，表现出的不同效应。

3胶质瘢痕

反应性星形胶质细胞在组织严重受损时，可以导致新繁衍的星形胶质细胞出现明显的重叠，促使瘢痕的形成，比如:严重的外伤、中风、感染、自身免疫或退化性疾病等，引起区域性的神经元不可逆的损害，并且在损伤区域边缘形成屏障，即胶质瘢痕［3－4］。胶质瘢痕主要由反应性星形胶质细胞、小胶质细胞和细胞外基质组成。硫酸软骨素类蛋白分子(CSPG)作为细胞外基质中重要的成分，在中枢神经系统受损后起着重要的作用。中枢神经系统(CNS)损伤后，在兴奋性氨基酸和离子超载、氧自由基和促炎因子等多种有害因子的共同作用下，产生继发性损害，导致尚存活的神经元进一步死亡。而此时由反应性的星形胶质细胞增生所形成的紧密重叠的胶质瘢痕，可以将损伤区域与周围组织相隔离［18］。而且，星形胶质细胞本身具有很强的离子清除能力，可有效清除过量的谷氨酸、K+和其他离子。消除损伤后的星形胶质细胞会减少谷氨酸转运体的生成，但消除星形胶质细胞后与谷氨酸大量释放所引起的神经元的损伤近乎相似［19］。Faulkne等［20］通过转基因小鼠模型在特定条件下减少脊髓损伤后发现，损伤后立即消除星形胶质细胞会导致损伤范围进一步扩大，使局部组织毁坏和髓鞘脱失更加严重，神经元与少突状胶质细胞迅速而大量死亡。Rolls等［21］在脊髓损伤后用木糖苷抑制CSPG的产生，不但没有把免疫细胞区分开来，而且使周围组织受到进一步的免疫损害，加重了损伤的程度。这些都证明反应性的星形胶质细胞增生，促使瘢痕形成，在神经元的保护和修复中起到重要的作用。因此，我们有理由相信，胶质瘢痕的形成对严重的组织损伤、坏死、感染或自身免疫炎性侵入形成神经保护屏障［16，22］，尤其是在损伤的急性期。

4保护作用

4．1炎症的调节

我们已经知道星形胶质细胞在体外能够产生各种不同的助炎或抗炎分子，以此应答不同的刺激［6］。在各种不同的转基因模型实验中，无论是消除还是减弱促使瘢痕形成的星形胶质细胞，都能加剧炎症细胞的扩散，包括对外伤的局部固有炎症反应［9］。而且星形胶质细胞增生的减弱也会导致感染的扩散增加［3］。这些充分体现了星形胶质细胞的抗炎作用。然而一些研究表明在外伤或脑脊髓炎后，消除星形胶质细胞中的某些分子将使炎症降低［18］，又能提示它有一定助炎的潜力。因此，我们不得不相信:星形胶质细胞在中枢神经系统的炎症调节中是复杂的，是与微环境有关的，并且是在损伤后的不同时期，受多种细胞内与细胞外的信号调节的。反应性星形胶质细胞表现出的助炎或抗炎功能，不仅仅激发炎症，而且在损伤的早期参与形成有效的细胞转移屏障，并限制炎症细胞和感染区域向临近的健康组织扩散［14］。有研究认为，损伤后立即启动了细胞的的免疫应答，抑制炎症细胞和感染事件的扩散，可能是因为在细胞间迁移时，副产物过多而抑制了轴突的再生［14］。因此，使用何种有效的治疗手段促进轴突再生，而又不产生潜在的不良反应，还需要人们进一步的研究。

4．2神经保护与修复

大量的研究表明，在体内和体外反应性星形胶质细胞能以不同方式，保护中枢神经系统中的细胞和组织。包括:通过潜在刺激谷氨酸的摄取［23］;防治氧化应激［23－24］;避免NH4+毒性［25］;促进血脑屏障的修复，降低创伤、中风或阻塞性水脑症引起的血管源性水肿［10］。另外，从不同实验中得到的各种不同的转基因模型表明，星形胶质细胞的消除或减弱都将导致受伤区域的面积扩大，增加神经元的丢失，等等。如上所述，我们认为:反应性的星形胶质细胞能对中枢神经系统的各种伤害，如外伤、感染、中风和退化性疾病做出相应的应答，从而起到神经保护与修复的作用。

5展望

从形态学、分子信号机理和瘢痕形成等众多研究中我们发现:星形胶质细胞的增生不是一个全或无式的应答，也不是一个单一信号的过程，更不是一个通常认为的瘢痕形成的同义词;而是一个非常精细的、逐渐调节的、连续的基因表达和细胞调控引起的改变。大量分子消除技术的研究表明，反应性星形胶质细胞增生和瘢痕的形成，对损伤后的神经细胞、组织起到重要的保护作用，同时还能抑制炎症和感染的扩散，尤其是在损伤的急性期。虽然损伤后早期的胶质瘢痕对神经损伤起到一定的保护作用，但是随着时间的推移，却会产生一系列不可逆的损害。所以选择一个最好的时间窗，来进行中枢神经的损伤修复，将是人们在今后的研究中值得关注的问题。