GAL对神经保护的研究现况
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本文作者：隋玉梅方彭华李健马银屏史明仪作者单位：扬州大学医学院
甘丙肽（galanin，GAL）是由29～30个氨基酸组成的神经肽，其N端和C端分别为甘氨酸和丙氨酸残基。GAL广泛分布于中枢和外周神经系统，参与调节摄食、痛觉、内分泌、神经保护、学习与记忆、性与生殖等多种生物学功能，尤其与阿尔茨海默病（AD）发病机制、神经元发育和再生及神经损伤引起的痛觉敏感性密切相关［1］；GAL还对神经细胞起保护作用［2］。本文对GAL对神经系统的保护做一个简要综述。
1GAL亚型受体
GAL有GalR1～3共3种亚型受体，在中枢和外周组织均有不同程度的表达。GalR1mRNA表达于中枢的所有区域，在杏仁核、下丘脑、脊髓和背根神经节（DRG）中表达较高［3］；GalR2mRNA在海马、下丘脑、皮质、杏仁核、DRG、嗅觉器官、乳头体、小脑、垂体前叶、肺和肾中有较高表达；GalR3mRNA在海马、下丘脑、肺、肾和肝有较高表达，而在皮质、杏仁核、脊髓、DRG、垂体前叶、大小肠和脾中表达较低。激活GalR1和GalR3可活化偶联的Gi／o蛋白，从而激活百日咳毒素敏感的内向整流K＋通道。GalR2通过与多种类型的G蛋白偶联，发挥信号传递作用［4］。
2GAL对中枢神经系统的保护
2．1GAL对中枢神经系统的生理性保护作用
GAL可以促进中枢神经细胞增殖与分化。GAL基因敲除小鼠的DRG细胞比野生型减少约15％；GAL基因敲除小鼠神经损伤后再生缓慢，体外培养中突起生长滞后［5］。小鼠胚胎骨髓间质干细胞中有较丰富的GAL及其受体，其作用与促进骨髓间质细胞迁移有关。Louridas等［6］将骨髓间质干细胞移植到GAL转基因小鼠体内，骨髓间质细胞迁移显著增加。海马齿状回是脑内新生神经前体细胞向嗅脑方向迁移的结构，该区域有较丰富的GAL及其受体。给予GAL可显著提高离体海马神经细胞的存活和生长［7，8］。Cui等［9］体外培养人原代神经元，不同损伤后给予GAL可显著减少细胞内淀粉酶毒性，保护神经元。GALR1和GALR2的特异性激动剂ar－m981对海马细胞有显著保护作用。通过β淀粉酶处理神经细胞后，促使蛋白激酶C（PKC）和丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶Akt磷酸水平降低，加速细胞死亡。给予GAL或GALR2的激动剂AR－M1896，由β淀粉酶引起的PKC和Akt的磷酸化水平改变被逆转，细胞死亡率显著下降，活力增强；在GALR2突变的海马细胞给予GAL时，未出现显著变化；提示GAL保护中枢神经细胞的存活是由GALR2介导完成［9］。GAL存在于成年和未成年的大鼠脑内细胞再生的区域，如室旁核和齿状回，提示GAL对神经细胞的增殖、迁移及营养有一定作用。Shen等［10］研究显示，当生理激活或产后发育的皮质少突胶质前体细胞（OPCs）受到生理刺激或损伤时，GAL的表达量在上述区域都有短暂但极其强烈的增加。
2．2病理状态下GAL对中枢神经系统的保护作用
中枢神经系损伤后可引起多种疾病，如短暂性脑缺血发作、神经性疼痛和AD等。AD患者的基底前脑中有大量胆碱神经元，这些神经元中GAL含量明显增高［11］。GAL可保护基底前脑胆碱神经元，延缓AD症状的出现。AD患者脑内GALmRNA显著下降，比含有GALmRNA的神经元能够更显著地增加促细胞死亡因子的转录［12］。另外，GAL受体在海马背部、腹部及其中间部的表达量和类型有差别。在海马的背部和腹部显微注射GAL会使大鼠的学习和记忆能力下降，而在海马的中间部分显微注射GAL，可改善大鼠的空间认知能力［13］。所以推测GAL对受损的中部海马区域有保护作用。β－淀粉酶大量堆积能够导致AD［14］，GAL能够抑制β－淀粉酶引起的神经细胞的损伤。Pirondi等［15］发现，GAL及其激动剂GAL2－11可通过抑制凋亡蛋白酶3的表达来减少被β－淀粉酶毒害的SN59胆碱能细胞株的死亡，保护黑质细胞。Cheng等［16］在AD大、小鼠离体海马细胞进行上述实验，发现GAL可抑制海马中的p53、Bax和caspase－3的活性，保护AD患者的海马区。以上研究表明，利用GAL受体分布及类型的特异性，可有选择性地治疗AD。短暂性脑缺血发作是由急性局限性的血流暂时中断所致的神经功能障碍。5min短暂性脑缺血后，沙鼠海马CA1区的GAL及其受体表达量均明显增加。48h后，CA1区小胶质细胞数量和细胞内GAL都增加明显［17］。小胶质细胞迅速活化、增殖，发挥吞噬效应；同时通过自分泌抑制自身免疫应答和活化反应程度，减轻炎症反应，促进神经元的存活；此外，GAL开放K＋通道使K＋大量外流，抑制兴奋性突触后电位，使CA1区的锥体细胞超极化，延缓神经细胞的死亡［18］。GAL对损伤后的神经细胞有营养作用。多发性硬化和自发性免疫脑脊髓炎模型鼠的GAL表达量明显升高［19］。GalR2基因敲除的自发性免疫脑脊髓炎小鼠，在GAL表达过量的情况下病情仍然有所加重。推测GAL对炎症的保护主要是通过GalR2实现［20］。离体海马神经细胞在过氧化氢损伤后加用GAL可以显著提高细胞存活率［21］，其机制是GAL抑制CA1区锥体细胞的兴奋性突触后电位，抑制海马细胞兴奋性氨基酸的释放［22］。
3GAL对周围神经系统的保护
GAL在周围神经受损伤后明显增加。慢性损伤7d后，DRG中GAL表达明显增高［23］。结扎坐骨神经或切割GAL过表达转基因小鼠的坐骨神经后，脊髓GAL样免疫反应细胞数量增加，脊髓背角灰质GAL水平也急剧增加。该作用可能是通过GalR2介导的［24］。GAL可促进成年小鼠感觉神经元再生。研究发现只有给予GALR2的激动剂才能促进感觉神经元再生，提示该作用通过GALR2来完成的。PKC的抑制剂可抑制GAL的作用，推测GALR2是通过PKC途径来完成对感觉神经元的保护作用［25］。GAL对神经性疼痛有一定保护作用。GAL可提高C类神经纤维的阈值，减少感觉神经的脊髓传入；GAL还有类强力霉素作用，可明显减缓疼痛。GAL过表达小鼠比野生型小鼠的伤害性疼痛持续时间明显缩短，且恢复较快［26］。将GAL过表达的星形胶质细胞移植到蛛网膜后能明显抑制神经性疼痛，此改变可被GAL拮抗剂M35所抑制［27］。低剂量内源性GAL对隐神经损伤引起的伤害性疼痛有增强作用，高剂量GAL却有抑制作用［28］；在大、小鼠的隐神经损伤模型中给予外源性GAL也得到上述结论。给予GALR2的特异性激动剂证明外周疼痛的抑制作用是通过活化GALR2，提高传入神经纤维的阈值来完成的［24］。Shi等［29］给大鼠脑内注射GAL可以减缓疼痛，并且利用PKC的抑制剂证明这种保护作用是通过PKC途径来完成的。Perel等［30］将GalR2受体基因导入成神经细胞瘤中，100nmol／LGAL在四环素调节系统的协同作用下可显著抑制成鞘细胞的增殖，诱导经GalR2介导的瘤细胞程序性死亡。说明GAL对神经肿瘤也有一定的抑制作用。
综上所述，GAL对神经细胞生长、发育、分化及功能发挥有一定的促进作用。受损区域GAL表达的增加，可减轻应激反应，起保护和修复作用。GAL不同受体激动剂或拮抗剂，可用于相应神经性疾病的治疗和预防，具体作用和机制有待探讨。
