脑水肿发生机理与诊疗研究现状

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本文作者：任万印1荆国杰2作者单位：1.广东医学院2.惠州市第一人民医院神经外科

脑水肿是许多疾病伴发的最常见的病症，是神经内外科医师经常面对的问题，创伤、脑出血、脑梗死、颅内肿瘤、颅内感染等各种因素都可引起，是许多脑病患者急性死亡的重要原因。如果脑水肿治疗理想，能显著降低患者病死率、致残率，从而改善患者预后，有利于社会家庭及人与人之间的关系和谐。近年来，关于血脑屏障(BBB)及细胞间连接在脑水肿发病机制中的作用有了新的认识，有可能为其治疗指出新的方向。现对其目前发病机制及治疗的认识进行综述。

1脑水肿的概述

脑水肿属于继发性病理过程，往往关系到颅内疾病的过程及预后。在神经外科领域，如果能更多更好地认识脑水肿的发生机制，就会使脑水肿得到预防和治疗。脑水肿可影响脑组织，引起脑组织内水分异常增多，脑体积增大，重量增加。水分积聚于脑间质内称为细胞外水肿，积聚于细胞内包括交质细胞或神经细胞内称为细胞内水肿，两者常同时存在［1］。

2脑水肿的机制

脑水肿的形成机制是多种因素共同作用的结果，目前多认为其与屏障功能有关，而对细胞连接较少提及。

2．1BBB功能受损

BBB实际上包括三种屏障:BBB、血脑脊液屏障及脑脊液脑屏障，以BBB对脑水肿的影响最大。BBB由毛细血管内皮细胞、基底膜及星形细胞的血管板层构成，其功能与结构损害是血管源性脑水肿的病理基础。脑与血液间的物质交换必须通过BBB，毛细血管内皮细胞具有选择性透过某种物质的功能，紧密连接开放则毛细血管通透性增加。水能自由通过BBB，而电解质和其他物质通过BBB的能力与其脂溶性关系很大。BBB受损，甚至BBB局部被破坏，引起功能障碍使血浆大分子物质能自由通透到细胞间隙，导致脑组织水的吸收或清除障碍，进而导致脑水肿的发生。因此认为BBB的功能与结构损害是血管源性脑水肿的病理基础。

2．2水通道蛋白

水通道蛋白是一组与水通透有关的细胞膜转运蛋白，广泛分布于动植物及微生物的细胞膜上，能够改变细胞膜对水的通透性，维持细胞内外水的平衡［2-3］。目前，在哺乳动物中发现至少13种水通道蛋白［4］，在脑组织中有6种:APQ1、APQ3、APQ4、APQ5、APQ8和APQ9，其中水通道蛋白4分布最广，主要分布于BBB星形胶质细胞膜表面，是介导水进出脑组织的主要蛋白，与调节脑内水平衡的关系最为密切［5］，但目前关于水通道蛋白4在脑水肿中的作用仍有争议。

2．3酶屏障受损

基质金属蛋白酶(MMPs)是一组与锌有关的金属蛋白酶，可选择性地降解多种细胞外基质成分。金属蛋白酶水解细胞外基质所含胶原成分和层粘连蛋白、弹性蛋白及纤维蛋白，使基底膜降解，其完整性破坏，BBB通透性增加，造成血液中水分和炎性细胞游出，促进脑水肿形成，其中MMP-2和MMP-9在血管源性脑水肿发生中起关键作用。MMP-2和MMP-9可使BBB血管基膜和紧密连接破坏，导致BBB通透性增加:一方面有利于炎性细胞和炎性因子通过BBB，导致脑组织损伤;另一方面加重脑水肿［6］。有研究证实［7］，MMP-2和MMP-9参与急性期脑水肿过程。

2．4紧密连接蛋白

紧密连接存在于上皮细胞近管腔的侧面，由三种跨膜蛋白claudin、occludin、连接黏附分子与胞质附着蛋白(ZO-1、ZO-2、ZO-3)等组成复合体。起着封闭细胞间隙的作用，可防止管腔内物质自由进入细胞间隙。在脑组织紧密连接存在于毛细血管内皮细胞之间，防止血液与脑组织细胞外液成分的相互扩散，是BBB的结构基础。紧密连接蛋白表达量以及位置分布的异常均可能破坏紧密连接蛋白的完整性，引起BBB通透性的改变，导致脑水肿的发生。有研究发现［8-10］，连接黏附分子-A、clau-din-5、occludin蛋白表达降低，ZO-1蛋白表达增高，引起BBB通透性的改变增高，发生脑水肿。

2．5缝隙连接蛋白43

缝隙连接(gapjunction)又称融合膜(nexus)，散在分布于相邻细胞间，是动物细胞间最普遍存在的一种细胞连接，基本构成单位是缝隙连接蛋白。脑组织中主要是缝隙连接蛋白43，因其相对分子质量为43×103而得名，在星形胶质细胞中含量最丰富，在神经系统的信号传递及各种反应中发挥重要作用。脑创伤后，Ca2+、氧自由基、细胞炎性因子、代谢产物等参与形成脑水肿的代谢应激信号，可能通过损伤后增强的缝隙连接蛋白43及其形成的缝隙连接迅速跨膜传导进入周边细胞，使水肿范围扩大，并加重水肿程度。有研究表明阻断缝隙连接蛋白43可减轻脑水肿的程度［11］。此外，脑水肿的发病机制还有神经细胞内Ca2+超载、氧自由基损伤、能量代谢障碍、脑微循环障碍、兴奋性氨基酸等学说。

3脑水肿的治疗

3．1病因治疗

治疗脑水肿最合理的方法是去除引起或加重脑水肿的各种病因，如血肿清除，肿瘤切除，解除异物压迫，纠正缺血缺氧改变等。

3．2全身状况的调整

对于引起和(或)加重中脑水肿的全身因素要首先予以纠正，如清除呼吸道异物等，保持呼吸道通畅，改善氧供，防止缺血缺氧，纠正休克，限制输液量和含钠液的摄入，维持水电解质平衡及纠正酸碱平衡紊乱等。

3．3脱水剂的应用

3．3．1甘露醇

甘露醇脱水作用强，在临床广泛应用。甘露醇是高渗性脱水剂，可迅速提高血浆渗透压，使脑组织脱水，减轻脑水肿，从而降低颅内压。但甘露醇在体内不能被吸收，90%以上需经肾脏排泄，影响肾功能，大量或长期使用可导致水盐代谢失衡和急性肾功能损害，甚至可以出现反跳。

3．3．2甘油果糖

甘油果糖也是临床常用的脱水剂，渗透压是人血浆的7倍，作用持续时间长，可达8～12h，较少有电解质紊乱和反跳等不良反应。静脉应用可提高血浆渗透压，在血浆和脑之间形成压力梯度，使水从脑转向血浆，从而使脑组织脱水，并使脑脊液的产生减少，降低颅内压，消除脑水肿。另外，甘油果糖能通过BBB，增加脑血流量，对抗氧自由基，增强红细胞变形能力，进入脑组织氧化成磷酸化基质，是参与脑代谢的唯一热量源;其代谢过程中不需要胰岛素，而且果糖为单糖，不增加血液中血糖量，还有抗酮化作用，最终在体内代谢后产生能量，成为CO2和水排出体外。药物经肾排泄少，肾脏负担小。

3．3．3呋塞米

呋塞米作为常用利尿剂，临床治疗脑水肿时也有应用。其不仅可抑制Na+进入正常或受损的脑皮质与脑脊液中，使脑水肿减轻，还可抑制脉络丛脑脊液的生成，降低脑脊液的生成率，导致脑脊液循环系统的压力下降，减轻脑水肿。但在使用大剂量呋塞米时，应注意补充钾，防止发生低钾血症。

3．3．4白蛋白

可作为急性期的辅助治疗，其作用机制:①升高血浆胶体渗透压，将脑组织间液回收，达到脱水降颅压的作用，作用缓和，对间质性水肿有效。②维持血容量，防止低血容量导致的出血周围及远隔区脑缺血的进一步加重。③清除自由基，减少自由基对脑细胞的损伤。④提高红细胞的变形能力，改善脑组织的供氧。急性期可每日予10～20g。

3．3．5高渗盐水

浓度＞0．9%的NaCl溶液即为高渗盐水，具有渗透性、血管调节、血液流变学、神经化学和免疫调节作用。因为高渗盐水不易透过完整的BBB进入脑组织，所以高渗盐水作用更有效、更持久，对某些甘露醇难以控制的脑水肿、增高的颅内压也有较好的疗效。恢复全脑灌注比等渗盐水更有效，而且高渗盐水没有利尿作用，避免了随之而来的血容量减少和低血压。

3．4β-七叶皂苷钠疗法

β-七叶皂苷钠是含多酯键三萜皂苷的钠盐，具有抗炎、抗渗出，提高静脉张力，促进静脉血及淋巴回流，改善血液循环和微循环，并有保护血管的作用［12］，从而有效地降低颅内压和消除脑水肿，作用持久稳定，无明显的反跳作用，可避免因大量应用激素所致不良反应。β-七叶皂苷钠大部分以原形从胆汁排入肠道，只有小部分从肾脏排出。其抗脑水肿作用不是通过脱水利尿实现，而是通过促进肾上腺皮质醇分泌，影响前列腺素代谢而发挥抗渗透作用［13］，故无水盐代谢失调和肾功能损害等不良反应，对长时间需降低颅内压或伴有肾功能损害者更为适用。此外，β-七叶皂苷钠也具有很强的稳定血管内皮细胞和清除自由基的作用，故可同时改善脑功能［14］。

3．5激素疗法

糖皮质激素具有抗炎、抑制免疫反应，还可稳定细胞膜，抑制血管内皮生长因子表达，通过影响花生四烯酸及其代谢产物的形成，减少组胺和缓激肽等致炎因子的分泌，从而稳定BBB、降低毛细血管通透性，减轻脑水肿［15-16］。因此对血管源性脑水肿为主的脑水肿疗效较好，临床已广泛用于防止脑水肿的形成和促进脑水肿的消散，特别是对脑肿瘤患者。目前多报道是以地塞米松为代表治疗脑水肿。现有研究表明，甲泼尼龙冲击疗法的疗效明显优于传统大剂量地塞米松，而且不良反应较小［17］。但长期大量应用糖皮质激素可引起消化道溃疡、出血，同时还有抑制人体内分泌和降低机体免疫力等不良反应。

3．6亚低温疗法

降低体温可以降低脑代谢率及对氧和葡萄糖的需求，保护BBB及减少脑内再灌注，缓解细胞内酸中毒、抑制白三烯B4生成、减轻脑损伤后细胞毒性作用及防止BBB通透性改变等作用，减轻脑水肿［18］。江基尧［19］也认为亚低温治疗有一定的优势:①降低脑氧耗，减少脑血流量，延迟能量代谢障碍的发生;②保护BBB功能;③减少脑损伤后相关蛋白的丢失;④抑制脑损伤后内源性有害因子(如白三烯)的生成、释放和摄取。

3．7高压氧疗法

高压氧是一种有效的辅助治疗，能极大地提高氧分压，增加血氧含量及氧储备，提高氧在组织中的弥散率，扩大弥散距离，有效地改善组织缺氧状态，从而改善微循环，提高组织供氧和增加细胞代谢［20］。高压氧还可促进轴突、树突再生，改善脑代谢使其功能恢复，抑制脱髓鞘，并促进血管成纤维细胞的活力和分裂以及胶原纤维的形成，加速侧支循环的建立，使缺氧组织的血供、氧供得到改善。此外，高压氧相当安全，能提高BBB的完整性，抑制脑出血后炎性反应，促进损伤脑组织的修复，减少神经细胞凋亡，显著减轻脑水肿［21］。

3．8其他保守治疗

目前比较好的方法还有应用钙通道阻滞剂、氧自由基清除剂、脑代谢保护剂、兴奋性氨基酸拮抗剂、细胞因子拮抗剂、酶屏障抑制剂、酶类抑制剂、血管内皮生长因子抑制剂、神经内分泌治疗和基因治疗等。

3．9减压性手术

严重的顽固性脑水肿、保守治疗无效时等均可采取手术治疗，常能取得较好疗效，如颞肌下减压术、大骨瓣减压术、脑脊液引流术等。

4结语

随着对脑水肿认识的不断深入，会有更新更好的治疗方法出现，如近年来提出的性激素在脑水肿治疗中的作用及应用，显微手术的开展以及治疗时机的把握等。虽然有些治疗方法可能仍不成熟，但毕竟为其治疗提供了新思路，有可能成为脑水肿防治的新途径。脑水肿的病因复杂，且治疗方案呈个体化和多样性，其治疗需采取综合措施。