普瑞巴林在神经痛症医疗的运用

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本文作者：初学庄志祥王小侠沈丽琴作者单位：苏州大学附属第二医院肿瘤科

文献报道，化疗药物如紫杉醇、铂类衍生物等，均可损伤神经，诱发刺痛、灼痛、触痛等神经病理性疼痛症状［1］。化疗诱导的周围神经病（CIPN）的发生率约为30％，已成为抗肿瘤治疗最常见的并发症之一［1］。普瑞巴林（pregabalin）是一种与天然神经递质类似的人工合成物，直接作用于高兴奋性神经突触前膜表面的钙离子通道，已被证实对于神经病理性疼痛有确切疗效［2］。本研究旨在探讨使用普瑞巴林治疗CIPN病理性疼痛的有效性及安全性。

资料与方法

一、一般资料

入选患者均为经病理学确诊的实体肿瘤患者42例。病种包括肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌及宫颈癌，年龄42～69岁；卡氏评分（KPS）≥70分。所用化疗药物包括铂类复合物、紫衫醇及其衍生物、长春碱类中至少1种。依据先前文献［3］，患者具有CIPN病理性疼痛症状，包括痛觉过敏、触摸痛、烧灼痛、刺痛等，DN4疼痛问卷评分≥4分。排除情况：非化疗因素引起的神经病理性疼痛患者，如腰骶椎神经根损伤、糖尿病、维生素B12缺乏症等；正在服用三环类抗抑郁药、苯二氮卓类药物及肾上腺皮质激素者；重度肝肾功能不全者；视觉模拟评分（VAS）≥7分，需要应用阿片类药物治疗者。

二、方法

1．治疗方法

随机分为两组。A组20例，给予普瑞巴林（辉瑞公司），初始剂量50mg／次，3次／d，1周后加量至150mg／次，2次／d；同时给予甲钴胺（罗氏公司）500mg／次，2次／d。B组仅给予甲钴胺（罗氏公司）500mg／次，2次／d。两组疗程均为4周。

2．观测指标

全部病例在治疗前、治疗后2周、4周时记录VAS评分；根据治疗前后患者的VAS评分，计算疼痛下降指数［疼痛下降指数＝（治疗前VAS评分－治疗后VAS评分）／治疗前VAS评分］。

3．疗效评价

治愈，CIPN症状完全消失；有效，疼痛下降指数≥50％；微效，疼痛下降指数＜50％，但＞0；无效，疼痛下降指数为0。有效率＝（治愈＋有效）／总例数。

4．药物不良反应

重点观察是否有恶心呕吐、嗜睡、头晕及外周水肿。

三、统计学处理

以SPSS16．0统计软件进行数据分析。疗效评价采用χ2检验，不良反应采用Fisher确切概率法检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

结果

治疗4周后，A组有效率明显优于B组（75．0％vs．40．9％）（P＜0．05）（表1）。A组患者应用普瑞巴林后较常见的不良反应有眩晕3例、嗜睡3例、恶心呕吐4例和外周水肿1例；B组分别为1例、1例、2例和2例，组间差异无统计学意义（P＞0．05）。

讨论

化疗诱导的周围神经病（CIPN）的临床表现复杂多样，大体上分为阳性及阴性症状两类。阳性症状包括烧灼痛、触痛、刺痛，肌肉抽搐等；阴性症状包括痛觉减退，麻木，腱反射减弱等［4］。化疗诱导的神经病理性疼痛是CIPN的主要临床表现之一。本研究显示，普瑞巴林治疗后，患者的触痛、烧灼痛等疼痛症状改善较明显，而感觉减退，麻木等阴性症状改善不明显，提示普瑞巴林仅能缓解CIPN引起的神经病理性疼痛。CIPN病理性疼痛的发生机制尚不十分清楚，可能与离子通道的变化、脊髓背角胶质细胞和细胞因子的作用等相关［5］。CIPN病理性疼痛的发生具有药物剂量依赖性［4］。本研究中，我们观察到，80％的患者入组前曾化疗6个疗程以上。本研究显示，用药2周后，60％的患者疼痛缓解，用药4周后的缓解率为75％，提升并不显著，提示延长给药时间可能无法增加普瑞巴林的疗效。

目前CIPN病理性疼痛尚没有统一的疗效评价标准［4，5］。本研究侧重于观察普瑞巴林对于神经病理性疼痛的作用，故应用VAS评价疗效。前期研究中，我们曾应用美国国立癌症研究所制定的神经病理性疼痛分级标准（NCI－CTCGrade）评价疗效。结果显示，治疗前后两组患者的NCI－CTC分级无显著差异。NCI－CTC分级更侧重于评估神经功能，提示普瑞巴林可能无法改善周围神经损伤导致的功能缺失。

迄今为止，尚未找到理想的药物和方法能有效控制或预防CIPN［4，6，7］。对于CIPN病理性疼痛，临床上常用的药物包括三环类抗抑郁药、抗痉挛药、拉莫三嗪、硫辛酸、阿片类药物等［6，7］。其中，应用加巴喷丁治疗CIPN的临床研究较多。加巴喷丁具有与普瑞巴林相似的作用机制，均通过抑制神经末梢Ca2＋内流，减少神经递质的释放，达到止痛作用。多项研究表明，加巴喷丁对于CIPN的疗效存在争议［7］。甲钴胺是一种内源性的辅酶B12，能促进轴突运输功能和轴突再生，对阿霉素、丙烯酰胺、长春新碱等药物引起的神经退变具有抑制作用。本研究选用甲钴胺作为辅助用药。

目前，应用普瑞巴林治疗化疗诱导的神经病理性疼痛的研究较少。2007年，全球15个研究中心曾开展了一项预防性应用普瑞巴林治疗奥沙利铂诱导的周围神经病的随机对照研究。研究共入组69例患者，结果显示与安慰剂组相比，普瑞巴林组CIPN的发生率无显著差异，研究因此被提前终止。两项应用普瑞巴林治疗CIPN病理性疼痛的小样本研究，均取得了阳性结果。Saif等［8］应用普瑞巴林治疗23例患有奥沙利铂诱导的感觉神经病理性疼痛患者，结果48％的患者疼痛减轻。Vondracek等［9］应用普瑞巴林治疗儿童CIPN病理性疼痛，结果在86％的患儿中观察到了显著而持久的疼痛缓解。化疗诱导的神经病理性疼痛已成为限制化疗应用的主要不良反应之一［1，5］。普瑞巴林对于多种类型的神经病理性疼痛均取得了不错的疗效。其对于化疗诱导的神经病理性疼痛是否确切有效，其作用机制如何，有待于进一步研究。