普瑞巴林医治神经疼痛效果评估

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本文作者：张瑛沈沸林岩李焰生作者单位：上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科

神经病理性疼痛最近被国际疼痛研究学会(IASP)重新定义为躯体感觉系统的损害或疾病所直接导致的疼痛。根据累及部位，可分为中枢性及周围性神经病理性疼痛［1-2］。目前研究表明，人群的神经病理性疼痛患病率高达3.3%～8.2%［1］。神经病理性疼痛临床上表现为自发性疼痛、痛觉过敏、异常疼痛和感觉异常等特征，并常引起睡眠障碍、焦虑和抑郁障碍，而这些异常又可导致疼痛加重，严重地影响了患者的生活质量。由于病因多样，发病机制复杂，其治疗面临着严峻的挑战。即使采用现有最好的治疗方法，仍有半数以上患者因达不到满意的缓解而成为难治性患者［3-4］。普瑞巴林，化学名为(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸(C8H17NO2)，是一种新型的突触前膜电压依赖性钙通道的阻断剂，能减少神经递质的释放，并通过多种途径影响中枢敏化的过程。多项随机对照试验已证实其对神经病理性疼痛的疗效与安全性。目前，普瑞巴林已被多项国际和国内的指南推荐为治疗神经病理性疼痛的一线药物［4-6］。普瑞巴林已经在我国上市用于治疗疱疹后神经痛。本研究评价普瑞巴林治疗各种病因所致的难治性神经病理性疼痛的疗效与耐受性。

对象与方法

一、对象

2011年4月至2012年2月在我院神经科门诊就诊的难治性神经病理性疼痛患者。入选标准年龄18～80岁;符合神经病理性疼痛诊断标准，IDPain量表［7］评分≥2分;疼痛持续时间至少3个月，对既往的治疗不满意(经过2种或2种以上药物单药或联合治疗疗效不佳，药物种类包括抗癫痫药物、抗抑郁药物、阿片类药物、非甾体类抗炎药);疼痛的数字等级评分(NRS)≥4分;均获得知情同意。排除标准:妊娠、恶性肿瘤、癫痫、血小板及白细胞降低、严重肝肾功能异常或严重心肺疾病史，既往有药物滥用、吸毒或嗜酒史，有严重的精神疾病，近2周内单胺氧化酶抑制剂应用史。

二、方法

本研究是前瞻性、开放性队列观察研究，研究持续时间4周。普瑞巴林采用可变剂量进行治疗。所有患者起始剂量为75mg/d，如无不适，每2d递加剂量75mg;若患者自我评估疼痛未获满意缓解，最大剂量可加至300mg/d(150mg，每日2次);并逐渐停用原用的抗癫痫药物，但不调整合并使用的抗抑郁或其他镇痛药。收集所有患者入组时的人口学资料、基础疾病、用药情况，同时对患者疼痛程度、疼痛对睡眠影响、抑郁焦虑情况进行评定;在普瑞巴林治疗第2、4周进行随访，在第4周进行治疗后总体疗效评价。

三、评价指标

疼痛评价:采用NRS评价疼痛强度，范围为0～10，其中0代表不痛，10代表最剧烈的痛;患者选择一个数代表其当天疼痛的平均值。疼痛对睡眠影响评定:睡眠干扰评分亦采用11点数字等级评分(0～10)，记录24h内疼痛对睡眠的影响，其中0代表对睡眠没有影响，10代表因疼痛完全无法入睡。抑郁焦虑评定:采用17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)及汉密尔顿焦虑量表(HAMA)对患者进行评定。治疗前后的总体疗效评价:应用患者总体改变印象变化。PGIC是患者自我评价系统，对治疗前后的总体改变采用7分:1代表极为好转，2代表明显好转，3代表小幅改善，4代表无改变，5代表轻度恶化，6代表明显恶化，7代表严重加重。

四、统计学分析

应用SPSS19.0统计软件包处理，疗效比较采用方差分析和t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

一、一般情况

共有患者44例，男18例、女26例;发病年龄在29～74岁，平均年龄(54.7±10.3)岁;病程3～120个月，中位数24个月。入组患者的病因及分布见表1。既往曾用过抗癫痫药物(其中13例用过加巴喷丁每日600～2400mg)42例、抗抑郁药物(包括三环抗抑郁剂14例、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂9例、5-羟色胺及去甲肾上腺素重摄取抑制剂11例)34例、阿片类及非甾体类抗炎药15例，其中入组时仍应用1种药物5例、2种33例、3种或以上药物6例。44例患者均予普瑞巴林治疗，1例因头晕退出研究，其余43例完成了4周的治疗观察。研究结束时，普瑞巴林平均剂量为每日(272.1±59.1)mg。

二、普瑞巴林对难治性神经病理性疼痛的疗效

普瑞巴林治疗前后疼痛强度以及疼痛对睡眠干扰情况见表2，疼痛评分在治疗第2周即明显下降，至第4周时进一步下降，与基线相比，疼痛评分下降50.9%，差异有统计学意义(P＜0.01)。睡眠干扰评分亦同步下降，差异有统计学意义(P＜0.01)。普瑞巴林治疗前后，患者HAMD-17、HAMA评分变化见表3。结果显示，治疗前本组神经病理性疼痛患者的HAMD-17、HAMA评分均偏高，经普瑞巴林治疗28d后HAMD-17、HAMA评分均明显下降，差异有非常显著意义。应用PGIC对治疗前后的总体疗效进行评价，极为好转6例(14.0%)，明显好转18例(41.9%)，小幅改善13例(30.2%)，6例无改变(14.0%)。结果表明，对难治性神经病理性疼痛患者应用普瑞巴林治疗后，86.0%的患者总体评价有不同程度的改善，其中“极为好转”和“明显好转”的患者比例为55.9%。

三、不良事件

44例患者中，4例发生不良事件，头晕1例(2.3%)、嗜睡2例(4.6%)、恶心、厌食1例(2.3%)，4例患者症状的程度均较轻，且为一过性。1例(2.3%)患者因头晕拒绝继续服药(75mg，每日2次)而于第3天退出本研究。

讨论

神经病理性疼痛的治疗是全球性的难题。目前多项国际指南规范了对神经病理性疼痛的处理［4-6］。指南推荐的药物包括抗癫痫药物、抗抑郁药物、阿片类药物、非甾体抗炎剂及局部用药。当单药治疗疗效不够理想时，可联合用药［8］。即便予以规范治疗，仍有相当部分患者对现有的治疗抵抗或不能耐受药物不良反应而成为难治性疼痛。难治性神经病理性疼痛诊断没有统一的标准［9］。

相关研究中大多为描述性，强调医师的经验。有研究将对既往的治疗不满意且持续3个月以上的中度以上疼痛定义为难治性疼痛［10］。参照药物抵抗神经病理性疼痛的建议“应用被随机对照试验证实有效的药物单用或合理的联合用药，经过合适的剂量、疗程治疗，根据患者或医师的观点，仍不能很好地缓解疼痛或发生不能耐受的药物不良反应”［11］，本研究将标准定为曾经规范地应用过2种或以上的指南推荐的药物(抗癫痫药物、抗抑郁药物、阿片类药物)，单用或联合用药，而疼痛没有达到满意缓解，或者不能耐受药物的不良反应，疼痛评分仍≥4分。本组的44例患者中，带状疱疹后神经痛占27.3%，其次为卒中后疼痛(15.9%)、脊髓炎性或脱髓鞘病变导致的神经病理性疼痛(13.6%)、痛性糖尿病性周围神经病(9.1%)及三叉神经痛(9.1%)，代表了临床上常见的难治性神经病理性疼痛。与文献报道相比，本组患者中脑卒中后疼痛较多而痛性糖尿病性周围神经病相对少，可能与神经科门诊患者中脑卒中患者多而糖尿病患者较少有关。

普瑞巴林具有亲脂性，能通过血脑屏障，与加巴喷丁有同样的结合位点，可通过抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的亚基α2-δ蛋白，减少Ca2+内流，从而调节影响痛觉传导通路的神经递质的释放，有效控制疼痛，能治疗神经损伤后的自发性痛、痛觉过敏和痛觉超敏［12-13］。欧洲神经学会联盟(EFNS)、IASP等均推荐普瑞巴林为治疗神经病理性疼痛的一线药物。2010年，英国卓越临床研究院(NICE)的指南中，普瑞巴林是惟一被推荐用于治疗中枢和外周性神经病理性疼痛的药物。

本研究结果表明，每日150～300mg普瑞巴林治疗2周和4周，能明显降低各种病因的难治性神经病理性疼痛的疼痛评分，明显地减轻疼痛对睡眠的干扰。疗效能够在整个研究期间持续维持，且随治疗时间延长，止痛、改善睡眠的疗效更为明显。86.0%的患者总体评价有不同程度的改善，其中极为好转和明显好转的患者比例为55.9%，说明普瑞巴林对大多数既往规范治疗疗效不满意的患者仍然有效。未获得缓解的神经病理性疼痛患者普遍存在抑郁焦虑情绪。本研究中，尽管80%患者已经接受过抗抑郁焦虑药物治疗，但入组时的汉密尔顿抑郁、焦虑评分均值明显偏高，分别为19.8±4.7和20.4±4.7，而经过普瑞巴林治疗，评分分别下降到9.7±5.4和8.9±5.4，表明普瑞巴林不但能改善神经病理性疼痛，而且还能缓解伴随的情绪障碍。普瑞巴林对难治性神经病理性疼痛患者抑郁焦虑的改善作用可能与疼痛改善有关，也与其具有直接的抗焦虑作用有关［14］。

本研究发现使用普瑞巴林治疗4周，主要不良反应为头晕(2.3%)、嗜睡(4.6%)、恶心厌食(2.3%)，与文献报道相似，但发生比例较低［15］，可能与起始应用剂量较低有关。上述不良反应均未予处理而于数天内自行缓解，说明每日150～300mg普瑞巴林治疗的耐受性良好。既往的多个随机对照试验已证实普瑞巴林对神经病理性疼痛的疗效，但多数研究入组标准相当严格，往往局限在单一病因的研究，如疱疹后或糖尿病性神经病所致者，普瑞巴林的剂量大多为固定剂量［16-18］。而本研究入组的标准更宽泛，包括各种不同病因的周围性或中枢性患者，普瑞巴林采用可变剂量，除了将原先应用的抗癫痫药物逐渐撤药，其他药物可以联合应用，因而更接近日常临床实践，具有较普遍的适应性。

本研究为开放性非对照观察，样本量小，故结果可能存在偏倚。此外，有研究表明普瑞巴林为线性药代动力学，增加剂量可以提高疗效。许多研究中，普瑞巴林最大剂量达每日600mg，但由于其新近上市，临床应用时间短，因此在本研究中最大剂量仅为每日300mg。尽管如此，本研究已显示普瑞巴林在改善难治性神经病理性疼痛及其相关的睡眠及情绪障碍方面的疗效。如果增加剂量，可能有更多受益，值得进一步研究。