神经疼痛医疗研究现状

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本文作者：谢菡1陆丽娟2作者单位：1.中国药科大学2.南京大学医学院附属鼓楼医院镇痛科

普瑞巴林在体内几乎不代谢，约98％的药物以原型（代谢产物＜2％）经肾脏排泄，模型拟合结果显示，单次给药剂量在75～300mg时，血药浓度呈线性增加，体内代谢过程符合二室模型，个体间普瑞巴林的药代动力学变异性较小（＜20％）［3］。由于这些药物代谢动力学方面的优势，在多项神经病理性疼痛的治疗指南中，都将普瑞巴林列入一线用药。

普瑞巴林是神经递质GABA的类似物，但其并不通过GABA受体发挥药理作用。普瑞巴林治疗神经病理性疼痛的作用机制尚不明确，动物实验结果表明，普瑞巴林能够抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的一种亚基α2－δ蛋白，减少钙离子内流，通过减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素、P物质等兴奋性神经递质的释放，抑制神经元过度兴奋，从而减轻神经性疼痛和痛觉超敏症状［1］。

普瑞巴林不通过肝脏代谢，对CYP450酶系影响较小，多项研究表明［4］，普瑞巴林不会影响卡马西平、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、托吡酯和丙戊酸盐的代谢和血药浓度。普瑞巴林主要通过肾脏排泄，所以能降低肾小球滤过率的药物，如非甾体抗炎药、氨基糖苷类药物和环孢素等可减少普瑞巴林的清除，在需要与这些药物联用时，要考虑调整药物剂量。

普瑞巴林的基础研究

普瑞巴林对癫痫有良好的治疗作用，各类动物癫痫发作模型研究表明，普瑞巴林能明显阻止癫痫发作，其产生活性作用的剂量比加巴喷丁低3～10倍［2］。研究发现［5］，普瑞巴林能减少大鼠夹趾尖刺激的感觉和运动脊髓反射，减少糖尿病、外围神经损伤或化学治疗神经性动物疼痛模型的相关行为，抑制或减少脊椎给予刺激物引起的疼痛相关的行为。

动物实验研究发现，普瑞巴林在与阿片类药物合用可能有优势。有动物实验发现［6］：吗啡在治疗慢性炎性疼痛的过程中可发生急性耐受，在给予吗啡的同时使用普瑞巴林可抑制急性阿片耐受。

普瑞巴林的临床应用

普瑞巴林主要用于治疗带状疱疹神经痛、糖尿病周围神经病变、复杂区域性疼痛综合征、三叉神经痛和纤维肌痛综合征等神经病理性疼痛的治疗。

1.治疗带状疱疹神经痛

带状疱疹神经痛表现为局部阵发性或持续性的灼痛、刺痛、跳痛、刀割痛，严重者影响睡眠和生活质量。带状疱疹发病率为人群的1．4‰～4．8‰之间，约有20％的患者遗留有神经痛。50岁以上老年人是带状疱疹神经痛的主要人群，约占受累人数的75％左右。在一项为期13周的临床试验中［7］，研究者对比了不同剂量的普瑞巴林对带状疱疹神经痛的治疗效果，其结果显示：与安慰药相比，普瑞巴林有明显的镇痛作用，且疗效呈剂量依赖性，同时不良反应发生率低，患者耐受性良好。Dworkin等［8］进行的一项随机、双盲、安慰药对照临床试验中也证明了普瑞巴林对带状疱疹神经痛具有镇痛作用且镇痛疗效呈剂量依赖性。对加巴喷丁≥1200mg／d治疗无效的带状疱疹后神经痛患者，普瑞巴林显示同样有效，而且能改善患者生活质量。

2.治疗糖尿病性神经痛

糖尿病性神经痛是糖尿病最常见的并发症之一，可发生在躯体任何神经，糖尿病性神经痛的症状特征为自发性、顽固性剧痛，弥散而持续，可长达数周至数月，也可发作性加剧。普瑞巴林是美国FDA正式批准的治疗糖尿病外周神经痛的药物。Richter等［9］研究了普瑞巴林对糖尿病性外周神经痛的疗效，结果表明，与安慰药相比，普瑞巴林能明显减轻患者的疼痛症状，同时能明显改善患者的情绪状况和睡眠质量，提高患者生活质量。

3.治疗复杂性区域疼痛综合征

对实验动物腹膜内或鞘内注射普瑞巴林，观察普瑞巴林对复杂性区域疼痛综合征的疗效，结果显示：腹膜内注射普瑞巴林对交感神经维持性疼痛（SMP）和交感神经无关性疼痛（SIP）的触诱发痛和痛觉超敏都有减轻作用，且与剂量相关，但仅对SMP的冷触诱发痛有效；普瑞巴林鞘内注射时，对SMP和SIP两类疼痛的机械触诱发痛、冷触诱发痛和痛觉过敏均有改善［10］。

4.治疗三叉神经痛

Obermann等［11］进行的一项前瞻性临床研究评估了普瑞巴林对三叉神经痛的治疗作用。对三叉神经痛患者给予普瑞巴林150～600mg／d进行治疗，观察用药8周后患者的疼痛改善情况和1年后的远期疗效，结果显示，用药8周后，74％患者疼痛好转，普瑞巴林平均使用剂量为269．8mg／d。

5.治疗中枢性神经痛

在Siddall等［12］进行的一项为期12周临床研究中，将137例脊髓损伤后中枢神经痛患者随机分组，治疗组在原有用药方案的基础上，加服150mg至600mg普瑞巴林，对照组加服安慰药，结果显示，治疗组的VAS评分（4．62）明显低于对照组（6．27，P＜0．001），治疗组患者的全身状况、睡眠质量和焦虑症状均有明显改善。

6.治疗神经病理性疼痛伴随症状

神经病理性疼痛患者疼痛持续时间长，用药时间长，很多患者会出现焦虑、抑郁等症状。已有多项临床研究证明了不同剂量普瑞巴林对疼痛患者伴发焦虑、抑郁等症状具有治疗作用。在一项双盲、安慰药对照的临床试验中［13］，研究者评估了276例广泛性焦虑障碍患者分别接受普瑞巴林300mg／d或600mg／d、劳拉西泮6mg／d和安慰药治疗后的Hamilton焦虑评分（HA－MA评分）改善情况。结果发现，给药1周后，普瑞巴林组的HAMA评分明显下降，与劳拉西泮组比较差异无明显统计学意义，与安慰药比较差异有统计学意义。以上研究结果表明，普瑞巴林在300～600mg／d的剂量下，抗焦虑作用与传统的地西泮、劳拉西泮等药物效果相当，而且不良反应较少，对慢性神经病理性疼痛伴随的焦虑、抑郁等症状有明显的改善作用。

普瑞巴林的用法、用量和不良反应

1.用法用量

普瑞巴林口服给药后吸收迅速。Freyn－hagen等［14］研究了普瑞巴林恒定剂量（300mg／d）或渐增剂量（150、300、450和600mg／d）给药方式对镇痛效果的影响。结果显示，恒定剂量组将VAS疼痛评分降低1、2、3分所需要的时间分别为1、13、3d，而从低剂量逐渐加量的方式给药，降低以上分值所需的时间分别为6、17、30d。Rickels等［15］研究了普瑞巴林在肾功能不全患者中的药代动力学特征，与肌酐清除率成正比。试验给出了对肾功能不全患者使用该药物时的剂量调整方案，当患者肌酐清除率＜60ml／min时，则需调整用药剂量：即当肌酐清除率减少50％，普瑞巴林的日剂量即相应减小50％。

2.不良反应

普瑞巴林最常见的不良反应为轻到中度的头晕（5．8％）、嗜睡（2．9％）、共济失调（2．5％），且呈剂量依赖性。此外还有外周水肿、体重增加、头痛和口干，但发生率较低。普瑞巴林对认知及心理活动的影响小，极少有中枢性不良反应的报道。对影响患者的口头或视觉的短期情景记忆及精神状态也无明显影响。普瑞巴林用于癫痫辅助治疗时，发现5例男性患者出现了勃起机能障碍和阳痿。有患者使用普瑞巴林后，出现眼球垂直及水平活动减慢，身体摇晃，站立不稳。另有1例带状疱疹后遗神经痛患者在突然停用普瑞巴林30h后出现严重恶心、头痛、共济失调并于8d后进一步发展为谵妄。所以在临床使用该药物时，需要注意制定严格的减停方案。普瑞巴林的不良反应发生机制尚不明确，一般认为与其钙通道结合调节作用有关。临床使用时应根据患者的症状改善情况和对该药物的耐受性合理加减用量。

3.结论

普瑞巴林作为神经病理性疼痛药物已于2010年在我国上市，为临床治疗神经病理性疼痛提供了新的选择。同时，由于应用该药物的临床经验较少，国内也未见大规模多中心临床研究报道，所以在使用普瑞巴林过程中要密切关注患者用药后的疗效和相关副作用，并要积极进行疼痛再评估和其他相关指标的检查，加强患者随访。这样既有利于了患者的安全合理用药，同时也为该药物的临床使用积累宝贵的资料。