MG功能状态研究现状
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本文作者：边艳青黄翠赵宝华作者单位：河北师范大学
不同的表面抗原及受体表达发挥着不同的生物学功能。活化的mg可表达MHCⅡ、CD86、CD80、CD11b、CD40、ICAM、Iba1、SIRPαCD47等表面标记，并发挥不同的生物学功能[1-2]。MHCⅡ是抗原提呈细胞的显著标记。IFN-γ是MG的有效激活剂，可以增加MHCⅡ和CD40的表达。MG表达MHCⅡ调节吞噬作用。因MHCⅡ表达的同时协同表达溶酶体活性的标记CD68。CD86和CD80主要表达于包括MG在内的抗原提呈细胞表面。老化、神经退行性疾病及各种伤害包括缺血、感染、炎症等，引发细胞激活触发CD80和CD86的上调，而且伴随MHCⅡ和ICAM的上调。CD11b持续表达于MG和单核细胞表面，细胞激活后表达显著增加。在多发性硬化症（MS）、EAE、AD小鼠模型、老年鼠海马以及脂多糖（LPS）、淀粉样蛋白β（Aβ）刺激，MG细胞的CD11b表达上调。CD40是表达在免疫细胞表面的TNF受体家族的一员。在静息状态，MG表达相对较低，但是在LPS以及IFN-γ、TNF-α等细胞因子刺激时，CD40的表达显著增加。已知CD40的配体CD154也表达于星形胶质细胞表面，而且在AD疾病和脑损伤中，其表达也增加。二者之间的相互作用，可以降低MG对Aβ的吞噬作用。ICAM-1在白细胞、内皮细胞和MG细胞上表达[3]。MG在静息状态时表达较低，但是促炎症介质存在时，表达显著增加。ICAM的表达增加伴随着MG的激活。Iba1为EF钙连接蛋白，相对分子质量17000，来自基因iba1，限制性表达于骨髓细胞系。在离体和活体实验中证明，MG是唯一在脑组织中表达Iba1的细胞。在脑部炎症和脑部损伤时，在MG激活的同时也导致Iba1的表达增加。推测Iba1可能调节吞噬活性，因为其有调节骨架蛋白的能力。信号调节蛋白SIRPα和CD47。SIRPα表达在骨髓系细胞、星形胶质细胞和神经元细胞上，D47表达在MG及神经元细胞，神经元细胞上的CD47和MG上的SIRPα相互作用阻止MG促炎症细胞因子的表达并抑制吞噬作用。总之，MG活化状态下，表达的表面标记不同，所发挥的生物学功能也不同，而且有些标记不止在MG上表达。因此，用单一表面标记的表达情况来说明MG的生物学功能都有其片面性。MG活化后表达的主要表面受体有清道夫受体、Toll样受体（TLR）、髓样细胞表达的激发受体（TREM-2）、CD200受体（CD200R）、曲动蛋白受体等。清道夫受体。损伤的神经元细胞释放核苷酸，尤其是三磷酸腺苷（ATP），吸引MG向损伤位点移动，细胞碎片和MG上的清道夫受体结合，然后进行吞噬作用。TLR是对病原体相关分子存在作出反应的跨膜受体家族。MG表达TLR1-9，在神经系统损伤时，MG表达的TLR2明显增加，TLR2和TLR4的激活表现出促进吞噬作用的效果。相一致的是，在TLR2缺失的APP转基因鼠中，伴随着Aβ的加速形成。检测AD患者及AD动物模型中TLR的表达，发现CD14，TLR2和TLR4表达增加，与Aβ斑块关联的MG表现出TLR2、4、5、7、9mRNA水平的上升[4]。TLR在MG吞噬功能中起重要作用，其缺失可能引起MG功能状态从吞噬活性向炎症活性转化。TREM-2具有降低炎症反应，其在吞噬作用中也发挥重要作用。TREM-2的活性伴随着吞噬活性的增加和促炎症因子产生的降低[5]。CD200R是Ⅰ型膜糖蛋白，相对限制性地表达在某些髓系细胞上，同时也表达在MG上。CD200的结构与其受体相似，可表达在神经元和内皮细胞。当D200R和与其配体CD200相连时，MG维持静息状态。CD200-/-小鼠的实验结果支持了此结论。AD患者尸检脑组织中，也发现CD200表达降低。调节CD200表达的一个因素是抗炎症因子，IL-4；随着老化IL-4的浓度降低，从而促进与老化相关的CD200表达降低以及随着老化增加的MG的活化[6]。曲动蛋白受体与曲动蛋白的结合在维持MG静息状态中也起着重要的作用。脑组织中，曲动蛋白，即已知的趋化因子CX3CL1，主要表达于神经元细胞，而其受体CX3CR1主要表达在MG上；这种互补的分布，和CD200及CD200R一致。
从细胞表面表达的标记及受体的不同，可以看出激活的MG存在几种功能不同的激活状态。MG激活后，可以是产生可溶性促炎症因子及趋化因子的非吞噬活性状态，也可以是具有吞噬活性的状态。
MG促炎症因子分泌的增加，如TNF-α、IL-1β、IL-6，是其活化的典型标志。随着促炎症因子表达的增加通常并行活性的上调。在神经退行性病变的情况下，IL-1、TNF-α、IL-6等因子也有相似的上调。在活体和离体情况下，Aβ刺激MG的活化，并伴随着包括IL-1β的细胞因子的释放增加，IL-1β的持续存在导致脑部组织慢性炎症的持续，最终造成神经退行性病变，从而出现从较轻的短暂的认知功能损伤发展到较重的持久的损伤[7]。趋化因子参与趋化作用、细胞黏附、信号传导。在脑部研究最多的趋化因子有单核细胞趋化蛋白（MCP-1；CCL2），干扰素-γ诱导蛋白（IP-10；CXCL10），巨噬细胞炎症蛋白1α（MIP-1α;CCL3）等[1]。在中枢神经系统的急性炎症反应中，MCP-1被认为是重要的因子之一。在神经退行性疾病中，其表达增加是一个显著的特征。象其他的细胞因子一样，大脑基础IP-10低水平表达，其表达在中年和老年Tg2576小鼠皮层和海马中显著增加，因此，IP-10上调和神经退行性变化之间存在着相关性，在引发炎症变化中发挥作用。因此，神经退行性病变发病机理有持续慢性炎症学说。但是目前大多数研究只能说明处于疾病状态下这些炎症因子的变化，不能充分说明MG激活是这些疾病的原因或者结果。因此，MG激活和神经退行性疾病的因果关系以及IL-1β的作用还有待进一步的研究。
象吞噬细胞一样，MG负责CNS细胞碎片的吞噬。有人提出MG吞噬Aβ，限制AD疾病及AD动物模型中Aβ斑块的形成[8]。然而最近的研究表明，在APP×PS1转基因鼠海马中，MG有一个与年龄相关的功能转换，从吞噬功能转换为细胞毒性作用，并与Aβ42表达增加一致[9]。原因可能是MG降解Aβ沉积物的能力随着老化发生改变。MG吞噬纤维状的Aβ30天之后，纤维状的Aβ仍然在MG细胞内。因此，推测MG无能力降解纤维状Aβ，残留的Aβ导致细胞的激活，导致持续的神经炎症状态。
MG是否存在衰老状态？有研究证明在人类大脑中MG存在正常衰老，而且经历营养不良状态，甚至细胞断裂。此时细胞为异常形态，如分枝减少，胞体萎缩、碎片或者不正常弯曲的突起，为串珠状或球茎状。在正常老年脑中能观察到这些改变的突起，在神经退行性疾病中更为常见。并提出老化伴随着MG脑功能的损伤的观点[10]。利用双光子显微镜观察鼠科AD动物模型生活状态大脑中MG的行为，发现在老化的脑中MG具有更少的运动和更少的突起，而且从老化动物及新生动物分离得到的MG相比，对纤维状Aβ的反应明显不同[11]。另有研究报告进一步支持了上述观点[12]。利用医院Braak分级的脑部标本观察了tau-蛋白磷酸化位点附近的MG的形态。研究结果表明在tau-蛋白磷酸化位点始终伴随着MG营养不良形态，而不是激活；而且还发现MG营养不良早于tau-蛋白病理的出现；没有tau-磷酸化病理的Aβ斑块周围没有激活的MG，说明Aβ不能引发MG的活化。其结果支持了渐行性MG老化和MG保护功能的丢失是AD发病的主要原因之一观点。
MG的功能状态和神经退行性疾病之间的因果关系一直是神经免疫领域的研究热点。但到目前为止，还不清楚什么因素调节着分子开关保证MG激活状态的持续和结束；MG不同功能状态之间是否可发生转换，什么机制引发这种转换；MG功能的老化是否是神经退行性疾病的诱因。这些问题的解决，使通过调节MG的功能治疗神经退行性疾病成为可能。
