MG在神经感染中的作用

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本文作者：赵丽丽1,2赵平森2,3齐瑛琳1,2梁红茹1，2金宏丽1,2梁萌1,2王化磊2杨松涛2夏咸柱2作者单位：1.吉林大学农学部畜牧兽医学院2.中国人民解放军军事医学科学院军事兽医研究所3.中国医学科学院

小胶质细胞的来源

小胶质细胞在中枢神经系统中含量丰富，占神经胶质细胞的5％～20％。目前关于小胶质细胞的起源尚有争议。大多数学者认为，小胶质细胞来源于骨髓单核细胞，在出生后早期进入脑，再转化成小胶质细胞。小胶质细胞是一种特殊的巨噬细胞，因其与巨噬细胞在功能和形态学上存在许多相似之处。根据小胶质细胞的形态学特点，将其分为阿米巴样（amoeboid）小胶质细胞、分支状（ramified）小胶质细胞和反应性（reactive）小胶质细胞。这3种形态在一定条件下可相互转化，反应了小胶质细胞的功能状态。因此，这3种形态的细胞又分别被称为吞噬性、静息的以及激活的小胶质细胞［1］。

小胶质细胞的功能

小胶质细胞是中枢神经系统中单核吞噬细胞家族的成员之一，具有吞噬病原体、分泌细胞因子以及提呈抗原等典型的巨噬细胞功能［2］。小胶质细胞在脑发育过程中具有重要作用，发挥神经元调控和促进神经元亚群凋亡等重要的生理功能［3］。此外，小胶质细胞还能产生神经营养因子，调节突触传递以及重塑（促进）突触形成［4］。在感染、损伤或神经退行性疾病等中枢神经系统病理性反应中，小胶质细胞迅速被激活，细胞形态、免疫学表型和功能等会发生一系列的变化，由分支状转化成阿米巴样，后者能表达Toll－like受体，并通过产生的细胞因子、趋化因子以及一氧化氮（NO）等启动固有免疫［5］。活化的小胶质细胞能分泌单核细胞趋化蛋白－1（MCP－I）、巨噬细胞炎症蛋白－1（MIP－1）、调节活化正常T细胞表达与分泌的趋化因子（RANTES）等淋巴细胞募集的炎症趋化因子，还能分泌白细胞介素－1（IL－1）、IL－6和α肿瘤生长因子（TNF－α）等细胞因子［6］，这些免疫分子能使血脑屏障紧密连接减弱，有利于巨噬细胞、NK细胞以及T、B淋巴细胞等外周免疫细胞或可溶性因子进入脑内［7］。Schilling等［8］研究证实小胶质细胞的活化优先于外周细胞的浸润，故小胶质细胞成为中枢神经系统固有免疫反应中的第一道防线。此外，小胶质细胞还能诱发细胞毒性，释放超氧化物和NO进入微环境，引起中枢神经系统过度的病理反应。

小胶质细胞在中枢神经系统病毒感染中的作用及机制

早期中枢神经系统被称作“免疫豁免”区，是因为异体组织移植到中枢神经系统后产生的抗异体反应较弱。健康脑实质缺乏固有淋巴细胞，主要组织相容性抗原（MHC）分子的表达水平相对较弱，而血脑屏障又限制外周淋巴细胞和免疫分子的进入，此特性也支持大脑作为“免疫豁免”区的观点［9］。脑实质中含有大量的小胶质细胞，不断地进行免疫防御和免疫稳态，发挥免疫效应细胞的功能，使中枢神经系统更适合作为特殊的免疫器官。一些病毒能专门感染神经系统，这些病毒被称为“嗜神经病毒”［10］。当这些病毒入侵机体后，可逃避宿主免疫系统，从而进入中枢神经系统。由于中枢神经系统的“免疫豁免”以及神经元本身的有丝分裂状态，都为病毒的潜伏感染提供了理想的环境。当脑中检测到大量嗜神经病毒时，脑组织就变成了“非免疫豁免”区。中枢神经系统感染嗜神经病毒可启动固有免疫应答和适应性免疫应答。小胶质细胞活化能分泌大量的炎症细胞因子和趋化因子，增强吞噬作用以及提高活性氧（ROS）的产量。但是，过度的细胞活化又可诱发中枢神经系统病理性损伤和神经退行性病变［11］。以下是几种病毒感染中枢神经系统后小胶质细胞发挥的作用及机制。

1人类免疫缺陷病毒感染

人类免疫缺陷病毒（HIV）是一种逆转录病毒。研究表明，HIV能呈游离形式或借助感染的免疫细胞，跨过血－脑屏障或血－脑脊液屏障进入中枢神经系统，引起HIV－痴呆（HAD）等HIV相关性神经识别紊乱性疾病（HAND）。已经证实小胶质细胞是HIV感染中枢神经系统的主要靶细胞，这也是HAND致病的主要因素［12］。HIV通过CD4、CCR3、CCR5和CCR4分子（受体）进入小胶质细胞，其中CCR5是HIV感染小胶质细胞的主要受体，双重CCR5等位基因缺失的人对HIV具有免疫力［13］。当机体CD4和CCR5受体的表达量升高时，IL－4和IL－10能促进HIV－1进入小胶质细胞并复制。但是，趋化因子类CCL5／RAN－TES、CCL3／MIP－1α、CCL4／MIP－1β可结合CCR受体，从而抑制HIV－1在小胶质细胞中的复制，阻止病毒入侵。小胶质细胞与HIV病毒粒子、HIV产物或感染产生的炎症介质相互作用，在中枢神经系统中发生级联反应，最终致使神经元损伤［14］。小胶质细胞因其高度活化后可表达多种表面分子（受体），产生多种固有免疫和适应性免疫的效应分子，故可在HAND的神经变性过程中发挥重要作用［15］。小胶质细胞也能产生生长因子（脑神经营养因子或胰岛素样生长因子）和具有神经保护作用的抗炎因子，在神经性疾病中发挥积极作用［16］。此外，炎症因子和LPS促进小胶质细胞参与抗病毒反应。有研究表明小胶质细胞表达的TLR受体与HIV感染有关。同时，Ancuta等［17］认为获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者血浆中的LPS含量、单核细胞活化程度以及相关临床表现与HAD症状有关。已经发现LPS可活化小胶质细胞，并促进转基因鼠HIV的表达［18］。Suh等［19］发现小胶质细胞表达的TLR3和TLR4是抗HIV模式识别受体，通过下游分子IRF3能调节中枢神经系统的抗病毒作用和炎症反应，在HIV疾病早期阶段具有神经保护功能。HIV导致的中枢神经系统损伤是一个复杂的病理过程，包含多种病理机制和神经毒性因素，但总体来说小胶质细胞在HIV神经致病机制过程中具有重要作用［20］。

2DNA病毒感染

本文就单纯疱疹病毒（HSV）阐述小胶质细胞在DNA病毒感染中的作用。HSV是一种嗜神经性的双链DNA包膜病毒。目前公认HSV是病毒性脑炎最常见致病原，约占全部脑炎的10％～20％［21］。HSV引发严重的神经炎症和急性坏死性脑炎。单纯疱疹病毒性脑炎后遗症主要由病毒直接介导或免疫间接介导所致。在人和实验动物的疱疹脑炎中，病毒分布于脑脊液和脑组织中，脑内持续存在神经免疫活跃状态，并长期分泌细胞因子。Manques等［22］利用荧光素转基因鼠和活体成像技术动态检测小鼠感染HSV的整个过程，发现小胶质细胞在HSV感染的脑组织中长期活化，即使病毒被清除后，仍保持很高的活化水平。早期HSV脑内感染可出现强烈的炎症反应，主要是活化的小胶质细胞分泌趋化因子和细胞因子的结果［23］。同时，活化的小胶质细胞也可通过这些因子发挥抵抗病原体入侵的功能。此外，小胶质细胞能促进外周粒细胞、T淋巴细胞和单核巨噬细胞等细胞的浸润。另一关键作用是小胶质细胞能产生ROS，破坏病原体的呼吸作用，从而达到损伤和破坏病原体的目的。但是，如果长期过量地产生ROS或过度的炎症反应会对宿主细胞造成损害，使宿主细胞对病原体更加敏感［24］。体外实验表明，HSV可感染纯化的星形胶质细胞、神经元和小胶质细胞，并能引起这些细胞的病变，但小胶质细胞也能限制病毒的复制。Aravalli等［25］研究表明TLR2受体能介导HSV感染的小胶质细胞凋亡。此外，小胶质细胞感染HSV－1后还能激活MAPK信号转导途径，诱导ROS产生，这有利于清除病原微生物，但同时可间接引起宿主细胞的损伤［24］。用HSV－1感染纯化的小胶质细胞，发现小胶质细胞能产生大量的TNF－α、IL－1β、CXCL10／IP－10和CCL5／RANTES，以及少量的IL－6、CXCL8／IL－8和CCL3／MIP－1α等因子［23］。其中TNF－α能抑制HSV在星形胶质细胞中复制，CXCL10／IP－10能抑制HSV病毒在体内和神经元中的复制［26］。小胶质细胞能分泌细胞因子和诱导神经毒性物质，这可能是HSV引起CNS损伤的潜在因素［27］。至今，小胶质细胞在HSV感染的中枢神经系统中的作用机制仍有待进一步阐明。

3RNA病毒感染

（1）狂犬病病毒

狂犬病毒（RABV）是单股负链RNA病毒，其具有严格的嗜神经性，病毒粒子从入侵部位进入周围的神经组织内，沿着神经向心性传递至中枢神经系统，并在中枢神经系统中大量增殖，从而引起神经细胞功能紊乱和退行性病变。神经元是狂犬病病毒复制的主要场所，在体外试验中，某些RV毒株可感染小胶质细胞和星形胶质细胞等非神经元细胞，例如ERA株能在小胶质细胞中生长良好，并能有效复制，来源于蝙蝠的街毒株在这些细胞中的生长则会受到抑制［28］。在RV感染过程中，小胶质细胞中可检测到RV病毒粒子和病毒抗原。Nakamichi等［29］发现RV感染小胶质细胞后，激活p38、ERK1／2和NF－κB信号转导通路，上调CXCL10和CCL5的表达。然而，RV感染小胶质细胞后所引发的抗病毒和免疫分子机制尚有待阐明。

（2）西尼罗河病毒

西尼罗河病毒（WNV）为黄病毒科单链RNA病毒。WNV能直接感染神经元，引起人和其他哺乳动物脑炎、瘫痪和脑脊髓炎等严重的神经症状［30］。WNV能感染神经元和星形胶质细胞，但在小胶质细胞中存在生长缺陷。研究发现，在感染WNV小鼠的脑内，促炎症趋化因子（受体）与其相应的配体是主要的免疫调控因子，这些因子主要由小胶质细胞和星形胶质细胞产生［31］。WNV病毒感染后，星形胶质细胞能分泌趋化因子CXCL10和CCL5，在细胞中检测不到TNF－α、IL－1、IL－6和IFN－α／γ等细胞因子。但小胶质细胞能分泌IL－6和TNF－α等促炎趋化因子。小胶质细胞感染WNV后能分泌相对较多的CXCL10、CCL2和少量的CCL5，同时活化MAPK胞内信号通路［32］。此外，Getts等［33］发现依赖CCL2的炎性单核细胞迁移能提高WNV感染过程中小胶质细胞的数量，从而造成谷氨酸中毒性损伤，这可能是西尼罗河病毒性脑炎致病性的关键因素。目前，小胶质细胞如何介导西尼罗河病毒性脑炎的免疫致病性仍需进一步探索［34］。

小结

早在1990年，研究人员就发现小胶质细胞具有“清道夫”和宿主防御功能，到20世纪末期，才发现活化的小胶质细胞能诱发脑损伤。在抵抗病原体及其产物的过程中，小胶质细胞表达神经毒性介导物质。有研究表明神经炎症损伤和退行性病变可能归因于活化的小胶质细胞。活化的小胶质细胞具有“双刃剑”的功能，在健康的中枢神经系统中保护性占主导地位，在疾病的不同阶段又表现出神经保护性和神经损伤性的双重作用。21世纪初期，小胶质细胞在脑实质中的病理和生理作用成为研究的热点。小胶质细胞在病毒感染性中枢神经系统疾病中的作用机理已取得令人振奋的研究进展，但仍有待进一步深入研究。同时，调控小胶质细胞的功能有可能为病毒感染性中枢神经系统疾病的治疗提供行之有效的方案。