神经感染诊疗进展

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本文作者：程卫魏俊吉王任直任祖渊作者单位：中国医学科学院北京协和医院神经外科

临床表现

真菌感染的临床表现可分为两大类，一是由脑膜炎、脑膜脑炎等引起的弥漫中枢神经系统症状，最常见的临床表现是发热和颅高压症状;二是由真菌感染后占位性病变所致的局灶性神经缺损症状［4］。霉菌性感染很少引起单纯的脑膜炎表现，大都伴有肉芽肿或脓肿，常见于30～50岁之间，其症状的持续时间依照病情的进展程度和诊断的及时与否各异，从数天到数月、数年不等。临床症状大致分为3类:1)颅神经和颅底骨壁受累的表现，患者多伴有鼻窦炎、乳突炎、眶周炎等原发病的症状;2)局灶性神经缺损症状，临床表现与占位病变的部位有关;3)中风样症状，主要表现为突发的轻偏瘫，此种症状少见［7］。除此之外，患者尚有颅内压增高、癫痫和感觉异常等症状。发热在本病患者中很少见或仅仅表现为低热，有统计发现发热在曲霉菌感染的患者中仅占10%～31%左右［2］。颅内真菌感染临床表现无特征性，常规抗感染、抗结核治疗效果不佳时要考虑到此病的可能。

诊断与鉴别诊断

中枢神经系统真菌感染诊断较为困难，需将病史、流行病学、基础疾病、临床表现、影像学表现和各项实验室检查结果等综合分析，脑组织或脑脊液标本中找到真菌仍然是诊断的金标准，但只有1/3～1/2的患者脑脊液培养阳性。

目前临床常用的诊断方法有如下几种:

1)脑脊液常规及生化检查:患者颅内压多升高，细胞数和蛋白含量增高，葡萄糖和氯化物正常或稍低。但不具有特异性，有时曲霉菌感染患者的脑脊液检查可以为正常。

2)脑脊液病原学检查:包括涂片镜检和脑脊液培养，在菌量较大或感染急性期脑脊液涂片可在镜下发现特征性的菌丝或分生孢子，但阳性率非常低。脑脊液培养阳性率亦较低。

3)免疫学检查:免疫方法直接检测脑脊液中真菌细胞壁和胞浆抗原是诊断侵袭性真菌深部感染的最直接方法［8］。

①曲霉半乳甘露聚糖检测(GM试验):半乳甘露聚糖是曲霉菌丝壁上特异的热稳定多糖抗原，此法可特异性反映曲霉感染，但假阳性率较高。

②(1，3)-β-D-葡聚糖检测(G试验):除隐球菌、接合菌外，所有真菌的细胞壁上都含有(1，3)-β-D-葡聚糖，此法可确定真菌感染。将GM试验和G试验同时检测，可提高对曲霉菌检测的灵敏度和特异性。

③抗体检测:脑脊液中抗体的数量远大于抗原本身，且不受经验性抗真菌治疗的影响，所以其检测受到关注。但抗体的检测不易分辨活跃期感染和陈旧性感染。目前研发的一些新方法能够甄别是否为活跃期真菌感染，因此抗体检测有望成为一种新的诊断方法。

4)分子生物学检查:此法主要是针对真菌分子基因组DNA或RN段进行相关分析，但目前尚未广泛应用于临床，也是一项很有前途的诊断方法。

5)影像学检查:对中枢神经系统真菌感染尤其是霉菌性感染最有意义的影像学检查是CT和MRI［3，9］。急性起病的霉菌脓肿特征性影像学为T1低信号、T2高信号的占位表现，有报道部分曲霉菌感染病例T2加权像可见在脓肿壁与中央坏死区之间呈环状不规则低信号，病理上是曲霉菌生长所必需的铁质形成的影像，低信号说明曲霉菌的繁殖处于活跃阶段，此独特的低信号对诊断颅内曲霉菌感染具有帮助［9，12］。增强时真菌感染脓肿病灶呈不规则、不连续厚壁环状强化，亦有学者将此“开环征”作为其特征表现［10］。有学者认为出现颅内特征性的影像后，即可开始经验性抗真菌药物的治疗［11］。

6)血液的相关检测:血清中抗原、抗体检测和血液真菌涂片、培养等检查对中枢神经系统真菌感染的诊断意义同脑脊液，培养阳性还可为颅内真菌感染途径提供依据，但此结果阳性率亦较低。

治疗原则

中枢神经系统真菌感染治疗的原则是有效控制致病危险因素、有效使用抗真菌药物和对真菌脓肿、肉芽肿等进行积极手术干预。

1)有效控制危险因素:积极提高患者免疫力;针对重症患者要及时拔除引流管、深静脉插管等潜在性感染源，对眼眶和鼻窦旁的感染灶进行外科治疗，并用抗真菌药物充分冲洗窦腔。

2)有效使用抗真菌药物:目前常用的抗真菌药物有5类，其中大部分是针对真菌的胞壁、胞膜成分起作用的:像多烯类、唑类、丙稀胺类和棘球白素等，以5-氟胞嘧啶为代表的嘧啶类抗真菌药，主要是通过阻断DNA合成，抑制其代谢而起到抗真菌作用。脑曲霉病首选伏立康唑，次选大剂量两性霉素B脂质制剂，如果需要，联合手术治疗［15］。有人则认为由于曲霉菌的侵袭血管性不利于药物到达感染部位，因此推荐手术清除病灶加两性霉素B大剂量(每日最大剂量可到2mg/kg)治疗，亦可手术清除联合伏立康唑、泊沙康唑或卡泊汾净治疗［13］。

3)积极手术干预:手术治疗的目的是诊断颅内曲霉菌病，但同时可起到治疗的作用。常用的外科干预有以下几种:

①立体定向技术:主要被用作一种诊断手段，对于位置较深、功能区或者多发的病变，通过针吸、活检可获得病变组织进行镜检、培养，从而明确感染的具体病原菌。还可以通过此技术向病变部位注入适当的药物来治疗颅内真菌感染。

②开颅手术:当怀疑颅内病变为真菌性包块，并且其位置易达、可根治性切除时，可行开颅病灶切除手术。然而当病变位于功能区时，根治性切除会造成明显的神经功能缺损［2］。

③其他外科干预措施:脑积水患者需要放置脑室-腹腔分流管，真菌性动脉瘤患者需要在抗真菌的同时，积极的行手术夹闭或介入栓塞等，这类患者预后多不良。

预后

中枢神经系统真菌感染具有病情最严重、诊断最困难以及治疗最棘手3大特点，死亡率高，预后不佳。患者预后不仅与诊断及时与否、治疗是否有效有关，与免疫状态更是息息相关，因此早期诊断、积极干预治疗，改善患者免疫状态可明显改善患者预后［14］。

展望

由于颅内真菌感染相对少见，其诊断方法相比其他病原菌发展缓慢，而新的诊断方法缺乏统一的判断标准，因此更先进的诊断方法有待进一步探索。真菌感染的治疗方面，新药物的研发将会使临床治疗更加有效，而手术治疗与否及手术方式、手术范围的选择目前学界尚未达成一致。总而言之，中枢神经系统真菌感染诊断困难，治疗棘手，预后不良。新的诊断、治疗方法值得进一步研究，从而改善患者预后，提高生活质量。