核医学PET时展趋势

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1PET的优势[5]

(1)PET采用的放射性药物绝大多数是类似人体内源性代谢物的化合物(表1),其标记核素也主要是C、N、O等组成人体元素的同位素。而SPECT放射性药物主要是用人体所没有的99mTc来标记的。(2)可以得到示踪剂三维分布的定量结果。研究者或医生能够从静态或动态影像中获得某一正常部位或病灶放射性分布或浓集速率的定量数据。从这意义上看,PET常被称为“活体生化显像”。(3)能够从一定体积的组织快速获得多达63层面的断层影像。这是CT、磁共振等其他影像方法目前都远远办不到的。(4)新式PET装置可以用于获取全身断层影像,而且这些断层像可以任意用冠状面、横断面或矢状面来展示,这是单光子断层所无法比拟的。以上四个特性加在一起,使得PET有可能无创伤地、动态地、定量地从分子水平观察到代谢物质或药物进入人体内的生理、生化变化,其应用使核医学迈入“分子核医学”的新纪元。这样,核医学已成为分子生物学、分子遗传学、分子药理学等新兴基础学科与临床医学之间的最好桥梁,它能将基础学科的最新成就迅速转移到临床实际应用中去,其中pet的作用尤其显著。下面从不同领域举例说明以上特点。

2通过PET了解人脑[6]

脑和计算机是本世纪极受青睐的两种物质。没有计算机,就不可能有PET显像。没有PET,研究工作者就不可能了解人脑内部究竟是怎么工作的。美国前总统布什曾宣称,本世纪的90年代是“脑的十年”,他希望人们在了解和治疗脑的疾病上会取得新的成就。在这之前,另一美国前总统里根在发给当时美国核医学会会长的一封信中写道,“你们专业的前途是大有希望的。用PET作为揭示大脑疾病的研究工具正在发展……”。1994年出版的12期《美国核医学杂志》中,有8期是用脑的影像作为封面,可见核医学家对脑与PET的重视。PET主要是从三方面来了解脑的:①对正常人脑的生理学或心理学研究;②动物实验;③对脑部疾病的临床研究。

研究大脑所用的示踪剂主要有三类:①测量局部代谢的[18F]FDG,②测量局部脑血流量(rCBF)的[15O]H2O,③各类受体配基,如[18F]氟代多巴、[11C]无环鸟苷等。限于篇幅,下面只能举几个实例,反映PET用于大脑研究所取得的成就。早在1975年,Phelps等就用[18F]FDG探测大脑皮层的视觉区。他们发现,和闭眼相比,睁眼看简单图像会激活内侧枕叶(纹状皮层),使其代谢增加;看复杂的图像,不但进一步增加内侧枕叶的代谢,还会使其外的其他枕叶皮层的代谢增加。其实,视觉系统是大脑最重要的组成部分之一,灵长类动物的大脑皮层至少有三分之一可能参与视觉活动。在大脑皮层的功能定位上,事先不必预知激活区的位置,一次实验就可以得到整个大脑的显像,这是PET的突出优点。Fox等最早(1984年)用[15O]H2O来测量rCBF。他们发现,随着视觉刺激增加,皮层视觉区的rCBF也增加。作为大脑功能示踪剂,rCBF技术比测定代谢要优异得多。

理由是,15O的半衰期只有2min,而32P的半衰期几乎达到2h。用15O时,每10min可刺激一次,每种实验可重复多次;也可以令受试者交替做两件事,每件重复数遍,然后比较结果,这样,实验中时间、顺序和各种随机误差都可以得到控制。用此方法,Lueck等(1989年)最早找到了人的颜色中心(V4),它位于舌回和梭状回区域。这与Zeki(1990年)从全色盲者测得的结果吻合。后来,Zeki又将此法引伸到视觉运动实验,发现了V5区[7],通过与MRI融合显像,V5区的准确定位是在枕、颞叶之间的脑沟[8]。脑中有上百种受体。各种神经递质就是作用于这些特异受体,才启动各种各样的生化反应。研究得最多的受体有肾上腺素受体、5-HT受体、鸦片受体、多巴胺受体、烟碱受体、M胆碱受体、γ-氨基丁酸受体、苯并二氮杂艹卓受体、组织胺受体和各种神经肽受体等。凡是能与细胞受体特异结合的天然受体配基(包括激动剂和拮抗剂)以及人工合成的天然配基的类似物,都有可能发展成为分子核医学的显像剂。以肾上腺素受体(NA受体)为例,它有三种亚型,即α1、α2和β三类受体。β-NA受体广泛分布于心、肺及脑组织,在高血压、心衰、心肌缺血、气管炎、过敏、哮喘、精神分裂症、抑郁症、酒精中毒、Alzheimer病及Hunting-ton舞蹈病等情况下,β-NA受体密度都会发生变化。1′-[18F]Flurocarazolol是很强的β-NA受体拮抗剂,也是第一种可用PET来显示人脑β-NA受体的显像剂[9],它可用于观察抑郁症及精神分裂症中人脑β-NA受体摄取放射性的图像,也可用于评价各种抗抑郁药的作用[10]。

3PET与心脏病学

PET是非常灵敏与特异地诊断心脏病的工具,但PET在心脏病中最有价值的应用,是确定心肌是否存活。心肌梗塞或瘢痕会引起不可逆心肌损伤,而局部心肌缺血或心肌冬眠所引起的心肌损伤,则是可逆的。冠状动脉再造术只能改善后一种的室壁运动或心室功能。因此,在选择搭桥手术之前,首先必须确定患者的心肌是否存活。PET可通过先后观察心肌血流与心肌葡萄糖摄取的方法来判断心肌是否存活。心肌血流可用[13N]NH3、[15O]H2O、82Rb等血流灌注显像剂;心肌葡萄糖摄取则用[18F]FDG。如果血流灌注下降的心肌的FDG摄取正常乃至增加,说明心肌细胞仍存活;但是,如果血流与代谢“匹配”,即血流下降的心肌的FDG摄取也降低,则该节段的心肌已不存活了。上述方法的重要性是毫无疑问的。可是,当前PET中心的数目毕竟有限,许多大医院虽然已配备了PET装置,但还没有自己的回旋加速器,其[18F]FDG是依靠本地区的回旋加速器中心供应的。为了解决难于获得短寿命的13N或15O示踪剂的矛盾,近年来许多医院采取了兼用[18F]FDG与SPECT灌注显像剂[99mTc]MIBI的策略[11～14],得到了满意的结果。在这种情况下,假如[99mTc]MIBI的SPECT灌注图像与[18F]FDG的PET代谢图像“不匹配”,就应当尽早考虑给病人进行冠状动脉再造术。

4PET与肿瘤[5,15,17]

PET在肿瘤学中的应用,可以归纳成以下几个方面:①为发现淋巴结等处转移的病人寻找原发灶,②辨别肿瘤的良、恶性,③评定恶性程度,④肿瘤的临床分期,⑤评价疗效,⑥确定复发病灶。在PET肿瘤学中,最常用的示踪剂是[18F]FDG[16]。[18F]FDG可以认为是本世纪最有价值的放射性药物。今年美国核医学年会中涉及18F的论文占论文总数的25%,其中70%是报告应用[18F]FDG的工作[18]。

快速增生的细胞具有很高的代谢率,特别是葡萄糖酵解速率。因此,肿瘤病灶与周围正常组织相比,其葡萄糖利用率明显增高。今年,Brock等[19]的一篇文章非常全面地总结了[18F]FDG在评定肿瘤恶性程度、描绘肿瘤病变范围、监测化疗或放疗效果、确定肿瘤复发以及估测预后所做出的贡献。近数十年来,将[18F]FDG用于肿瘤显像的文章爆炸式地激增[20],这主要是由于与其他现代显像技术相比,PET显示出明显的优越性。这里拟举一例说明之:Sasaki等[21]曾用[18F]FDG来检查患有非小细胞肺癌病人的纵隔淋巴结转移灶,这一检查对选择手术治疗适应症很有必要,因为手术治疗是延长这类病人生存率的最佳方案,但是对发现对侧淋巴结转移的病人就不宜再作手术。上述日本医师对同批病人也进行了CT检查,得到的结果见表2。其他一些文章早已证明,磁共振在检查纵隔淋巴结转移灶的准确率与CT差不多相等。在肿瘤诊断上,FDGPET比CT特异得多。

最近,Valk等[22,23]用全身FDGPET寻找非小细胞肺癌的肾上腺转移:在57例病人中,CT发现7例有肾上腺肿大,而PET仅发现其中1例为转移灶,肾上腺活检及随访显像证实,PET的诊断全部正确。除肺癌外,结直肠癌、头颈部癌、胰腺肿物、肾上腺肿物的鉴别诊断等,FDGPET也有很好的效果。用PET来鉴别恶性肿瘤和化疗后的组织坏死,更是其他显像方法所不能替代的。当然,[11C]蛋氨酸、[13N]谷氨酸、[18F]5-氟尿嘧啶、[11C]胸腺嘧啶等也都曾用作肿瘤检测的PET示踪剂,因为蛋白质合成和核酸合成在增生失控的细胞中也都增加了。现代医学认为,疾病是体内生化过程失调的结果。本来有些基因会表达生长激素抑制素(somatostatin)之类的抑制生长的物质,这些抑制基因及其产物会促使初生的原始细胞分化。抑制基因的突变会引起身体内某一部分的细胞恢复成更原始的、不分化的、失去控制的状态,这就是癌变。因此,和其他疾病一样,癌症实质上是信息传递与控制失常所致。分子生物学的发展往往成为创造核医学新方法的基础。例如,许多基因在肿瘤中过度表达,而另一些基因则在肿瘤中停止作用[24]。

在细胞表面上有多种受体,我们有时可以从一些细胞表面受体的变化预测细胞核内基因的变化。受体与疾病有着密切的关系[25]。例如,催乳素瘤等许多垂体瘤都有多巴胺受体(多巴胺可以抑制产生催乳素的细胞)。人们可以用会与多巴胺受体结合的[11C]NMSP(N-甲基螺环哌啶酮)来得到这类垂体瘤的显像[26]。凡是发现富含多巴胺受体的垂体瘤,在接受多巴胺拮抗剂治疗后会缩小,而不需要手术切除。此外,拮抗剂治疗的结果很快可用[18F]FDG显像反映葡萄糖利用率来确定:葡萄糖利用率的显著下降是肿瘤化疗成功的标志。多数正常脑细胞和脑肿瘤细胞中,都存在着磷酸胆碱合成反应。用[甲基-11C]胆碱PET显像[27]证明,全部恶性肿瘤及两例垂体腺瘤,都得到高放射性的阳性显像,其周边的本底非常低。在脑瘤诊断上,[甲基-11C]胆碱比[18F]FDG更好。首先,所得的影像很清晰,而[18F]FDG图像不一定能勾出肿瘤周边的轮廓;其次,注射11C标记的胆碱后5min,即可开始显像,因为其血清除很快。而用[18F]FDG,必须在注射后40-60min才能开始显像。

5药物研究与发展中PET的作用[28]

过去,研究新药全靠有机化学家合成新化合物,然后由药理学家用动物实验来筛选这些化合物是否有效。如今,分子核医学使得药物设计、开发、评价及监测不仅可用动物,也可直接在人身上进行。人们可以用PET测定某种药物的特异分子结构与其体内生化效应之间的关系,可以在分子水平测定药物对体内能量代谢、合成过程、信息传递及调节机制的影响[29]。在药物研究及寻找新药中,PET可以解决四类问题[30]:(1)药代动力学。

药物进入人体后,如何分布,如何浓集,停留多长时间,从哪一途径排泄等,只要用18F或11C标记这种药物,并将标记药物注入人体内,就很容易弄清。(2)定量研究。例如,给予[13N]氨、82Rb、[15O]H2O后,可以定量测定器官血流量。这对于评定肾脏血流量特别有用,有可能准确地分别测出肾皮质及髓质的血流量[31]。(3)药理作用。药物引起的生化反应,包括糖代谢、蛋白质合成、氧的利用等,都可用PET测出。酶的抑制剂对某种酶的作用也同样能够测知。(4)药物作用机制。一般,药物常随着血液循环到达该药产生作用的受体。例如,治疗精神病的药物会与脑内的某一受体结合,标记药物的活性与结合在受体的放射性成正比。我们甚至可以用PET测得药物在人体内的剂量-反应曲线。

当然,也可以用PET比较不同药物的药效,以及不同外加条件或给药方式对药物作用的影响。Price[32]等专门用PET研究抗肿瘤药物。从PET图像中,他们观察到,一系列其他药物可以增强[18F]5-氟尿嘧啶治疗结肠癌的效果。他们又研究一批用于治疗肿瘤的胸苷酸合成酶抑制剂,所用的实验方法是给病人注射[11C]胸腺嘧啶核苷,结果证实所研究的酶抑制剂的确能起到调节肿瘤内核酸合成的作用。疾病是体内生化平衡异常,药物是通过改变体内生化变化而起作用的,PET可以从体外洞察体内不同部位多种代谢分子的生化变化。由此可见,用PET来评价药物疗效和疾病不同阶段药物的作用,是非常有用的了。可以认为,对于研究新药,包括中药,PET是极其有价值的先进工具。