医学衰老机理探究

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1程序衰老学说

此说认为衰老是由某种遗传程序规定,按时表达出来的生命现象。近来又有实验证明衰老细胞的胞膜上存在某种DNA抑制因子,可抑制年轻的DNA合成。本学说有以下几个假说:①修饰基因假说;②密码子限制假说;③重复利用基因枯竭假说;④DNA分子修复能力下降假说。

2体细胞突变学说

所谓体细胞突变,是指当生物在某些化学因素、物理因素、生物因素的作用下,如环境的辐射作用,或拟放射性媒质在体内的积累,生物细胞中的遗传物质发生了突然的改变,引起细胞的形态与功能失调,从而导致机体的衰老。

3错误成灾学说

奥格尔(Orgel)提出细胞在合成结构蛋白过程中完全有可能随机地发生错误,包括掺入氨基酸的种类或氨基酸的排列位置的错误。如果出错在与信息传递有关的DNA或RNA聚合酶,则会产生有差错的DNA或RNA,由此会导致又一轮的合成错误。如果重复,导致错误按指数增加,造成灾难,使细胞乃至个体衰老、死亡。

4自由基学说

这种学说认为,人体在生命活动过程中必然会产生一些自由基,自由基连锁反应,能够导致膜损伤及生物分子交联。其结果由于酶活性降低,核酸代谢差误,膜功能障碍,脂褐素堆积而引起细胞整合性的下降,最终导致机体的衰老和死亡[1]。

5交联学说

布乔克斯汀(Bjoxksten)在20世纪60年代提出体内甲醛、自由基等物质可以引起体内DNA分子双链间、蛋白胶原纤维间等大分子间的交联。DNA双链的交联可在DNA解链时形成“Y”形结构,使转录不能顺利进行。胶原纤维间的交联可使纤维结缔组织在正常交联的基础上过度交联,从而影响了结缔组织的张力及韧性。故这种交联可能引起各种不良后果而导致衰老。

6内分泌功能减退学说

此说认为随着年龄的增加,机体靶组织对某些激素或活性物质的反应性发生改变或明显降低(如受体表达的降低)。激素的分泌失常,均可造成机体内稳定状态严重破坏,导致衰老。如性腺功能的减退是衰老的早期信号之一。

7中枢神经系统衰退学说

此说是认为,中枢神经系统及大脑功能减退是衰老的重要原因。有研究表明,伴随增龄,机体的胆碱系统功能衰退,导致中枢神经生理异常,增加大鼠海马ChAT的活性,可提高其空间学习的能力[2]。

8免疫衰老学说

此说认为随增龄机体免疫系统功能下降,如T淋巴细胞功能下降,导致机体对疾病感染的抵抗力减弱,而且免疫系统的可靠性也下降,如老年人自身免疫疾病增多。在正常情况下,机体的免疫系统不会与自身的组织成分发生免疫反应,但机体在许多因素影响下,免疫系统把某些自身组织当作抗原而发生免疫反应的现象。这种现象对正常机体内的细胞、组织和器官产生许多有害的影响,使机体产生自身免疫性疾病,从而加速机体的衰老与死亡。

9自身中毒学说

这种学说认为,生物体在自身代谢过程中,不断产生一些有害于机体本身毒素。而衰老就是由代谢产物在体内堆积,使机体长期慢性中毒而造成的。例如大肠内的食物残渣的积留,受细菌作用而产生酚、吲跺等毒素,逐渐使机体慢性中毒而出现衰老。

10衰老的色素学说

这种学说又叫衰老的渣滓学说,或有害物质积累学说。1842年,汉诺在动物神经细胞内发现一种褐色自发荧光的不溶性颗粒;1911年博斯特将它命名为脂褐素,又叫衰老色素。脂褐素(lipo-fuscin)可能由溶酶体、线粒体等细胞器中发生的脂质过氧化产生。所以脂褐素与体内氧自由基生成有关。过度加剧的脂质过氧化反应产生过量的脂褐素,从而出现脂褐素沉着。脂褐素可在神经、肌肉等组织器官系统广泛沉着,大多数学者认为这种沉着对机体是相当有害的,是机体衰老的原因之一。

11溶酶体膜损伤说

溶酶体是一种细胞超显微结构,它含有许多水解酶。在衰老过程中损伤了溶酶体保护膜,使水解酶释放出来,引起细胞溶解死亡。人们发现,在结缔组织退化、衰老色素增加的部位,溶酶体膜会受到破坏。另外,脂肪过度氧化、紫外线、电离辐射和睾丸酮等是导致细胞损伤的原因,而应用某种膜稳定剂或抗氧化剂,如氯丙嗪、肾上腺皮质激素以及抗组织胺类药物,可以延长细胞或动物的寿命。由此认为,衰老的原因,可能与随着年龄的增加,溶酶体膜受损,释放水解酶,导致细胞的死亡有关。

12细胞凋亡学说

新近兴起的细胞凋亡学说认为,细胞凋亡即程序化细胞死亡(programeolcelldeath,PCD),是一个主动的、有控的、在调节机体细胞群数量上起和有丝分裂互补作用的过程。研究表现,细胞的衰老性死亡就是细胞凋亡,因此细胞凋亡与衰老密切相关,研究也表明,体内过量自由基的堆积与细胞凋亡率的上升有密切关系[3,4]。

13端粒衰老学说

端粒学说是由美国抗衰老专家Harley于1990年提出的一个新的衰老学说。他认为位于染色体顶端的染色粒(端粒)的长度与衰老和寿命密切相关。端粒又称端区,其功能是保护染色体的完整性和稳定性,防止染色体末端被酶解或两条染色体的端区融合、丢失或重排[5~7]。Harley的研究证明端粒的长短与细胞分裂的次数有关。体细胞每传代1次,端粒就缩短50~200bp(碱基对),当端粒缩短到2000~4000bp时,正常人的双倍体细胞就不能再进行分裂,细胞开始衰老和死亡。Bryma研究发现,端粒的长度与端粒酶的活性有关,端粒酶的活性越高,端粒就越长,染色体的稳定性、完整性越好,细胞分裂次数增多,寿命延长[8,9]。

14DNA损伤修复学说

人类细胞中的DNA在内环境(如自由基)和外环境(如阳光中的紫外线、化学物质等)损伤因素作用下,DNA受损伤而致DNA链断裂,以一条链断裂为最多见。DNA链断裂则遗传信息不能准确无误传至下代,但细胞具有一整套修复DNA链断裂的酶系,因此遗传信息才能从亲代传至子代。持DNA损伤修复学说的人认为,生物衰老时,修复引起生物衰老。1999年美国麻省理工学院Guarente等人已将DNA损伤列为引起生物衰老的首要因素,这一领域的研究已成热点,且已有人将此作为衰老的生物学年龄标志之一。

15线粒体DNA损伤学说

线粒体DNA(mtDNA)是细胞核外遗传物质,占整个细胞DNA的0•5%,在细胞能量代谢中有十分重要的作用。在线粒体氧化磷酸化生成ATP的过程中,大约有1%~4%摄入的氧转化为氧自由基。氧自由基最易损伤线粒体DNA,从而产生线粒体DN段缺失。临床上老年糖尿病、老年痴呆症(阿尔茨海默氏病)、帕金森氏病、心脑血管病等的患者,线粒体DNA均有不同程度的片段缺失。

16长寿基因和衰老基因学说

衰老基因和长寿基因是一个矛盾的两个方面。动物种系之间极大的寿命差异是由于某些衰老基因的调控在起作用,经过遗传专家的探索,现已实验确定的与衰老和长寿有关的基因已达10多种,这些基因或与抗氧化酶类的表达有关,或与抗紧张、抗紫外线伤害有关,有的通过其它的机制起着调节作用[10]。在人类衰老相关疾病方面,已发现Alzheimer病(AD)至少与5种基因及其产物相关[11]

17环境因素衰老说

内、外环境对衰老进程与寿限都有重要影响。环境可通过损伤、负荷、疾病等方式影响衰老进程。氧负荷对细胞衰老有深刻影响,氧分子具有两重性,既为生存必不可少,又具潜在毒性,对细胞的长期存活带来不利影响。线粒体中约有1~4%的氧分子转变为氧自由基。氧自由基还会影响DNA,引起DNA碱基交换、单链断裂、姐妹染色体交换与蛋白质交联等现象。氧自由基引起DNA损伤是影响衰老进程的重要因素。以上所述是有关衰老问题的一些主要学说,其中有整体水平的,有细胞间、组织、器官水平的,也有细胞及分子水平的。都有其一定的实验基础,但都是从一个侧面来解释衰老这一复杂现象,都有其局限性,还没有哪个理论可以全面地解释衰老的全过程。

人体衰老的过程是人体内部环境各因素间、人体与外环境各因素间在生命活动的过程中不断相互作用、相互影响的结果,其诱因是多种多样的,其作用机理也可能也是多重性的。所以,衰老可能是多因素、多机理综合作用的结果。