胃癌研究论文：国内胃癌病患的回顾性研究

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本文作者：宋卫峰姚丽君裘正军王理伟作者单位：上海交通大学附属第一人民医院肿瘤科

一般资料

918例患者的中位年龄为65.2岁（21～86岁），其中男性598例，女性320例。中位随访时间为36.7个月（2～92个月），所有患者的中位生存时间为50.0个月，5年生存率为46.5%。918例患者被切除的淋巴结总数为14746个，平均每例患者为（18.41±6.23）个；其中，4298个淋巴结有癌转移，平均每例患者有（5.36±3.28）个。116例患者（12.6%）于术中发现有远处转移，被归为M1。

单因素和多因素生存分析

单因素分析发现，性别、年龄、原发肿瘤部位、肿瘤大小、组织学分级、血管/淋巴结/神经侵犯、胃切除类型、T分期（第6版）、T分期（第7版）、N分期（第6版）、N分期（第7版）、远处转移和淋巴结切除数目均与总生存相关（P＜0.05，表1）。将这13个因子纳入COX比例风险模型进行多因素分析，结果显示AJCC第6版和第7版胃癌TNM分期系统的T分期和N分期均与生存高度相关。为避免模型共线性现象，对AJCC第6版和第7版胃癌TNM分期系统的T分期和N分期分别建立不同的多因素模型，结果显示仅肿瘤大小、T分期、N分期、M分期和切除淋巴结数目是独立的预后因素（P＜0.05，表2）。

生存曲线分析

本研究中，AJCC第6版胃癌TNM分期系统的T分期亚组中（图1A），T1和T2a的生存差异有统计学意义（P＝0.004），T2a和T2b的生存差异有统计学意义（P＝0.000），T3和T4的生存差异也有统计学意义（P＝0.000），但T2b和T3的生存差异无统计学意义（P＝0.351）。AJCC第7版胃癌TNM分期系统的T分期亚组中（图1B），T1a和T1b的生存差异有统计学意义（P＝0.028），T2和T3的生存差异有统计学意义（P＝0.000），T4a和T4b的生存差异也有统计学意义（P＝0.000），但T3和T4a的生存差异无统计学意义（P＝0.351）。AJCC第6版胃癌TNM分期系统的N分期亚组中（图1C），N0和N1、N1和N2以及N2和N3的生存差异均有统计学意义（P值均为0.000）。AJCC第7版胃癌TNM分期系统的N分期亚组中（图1D），N0和N1、N1和N2、N2和N3a以及N3a和N3b的生存差异均有统计学意义（P值分别为0.000、0.042、0.048和0.000）。如果对患者进行Ⅰ～Ⅳ期临床分期，则无论是按照AJCC胃癌TNM分期系统第6版还是第7版，Ⅰ～Ⅳ期这4条生存曲线的差异均有统计学意义（P值均为0.000，图2A、B）。AJCC第6版胃癌TNM分期系统共设置6个亚分期（图2C），其中ⅠB期和Ⅱ期、Ⅱ期和ⅢA期以及ⅢB期和Ⅳ期的生存曲线差异均有统计学意义（P值均为0.000），但ⅠA期和ⅠB期以及ⅢA和ⅢB期的生存曲线差异均无统计学意义（P＝0.117、P＝0.088）。AJCC第7版胃癌TNM分期系统共设置8个亚分期（图2D），其中ⅠA期和ⅠB期、ⅠB期和ⅡA期、ⅡB期和ⅢA期、ⅢA期和ⅢB期以及ⅢB期和ⅢC期的生存曲线差异均无统计学意义（P＝0.643、P＝0.267、P＝0.534、P＝0.124、P＝0.174），而ⅡA期和ⅡB期以及ⅢC期和Ⅳ期的生存曲线差异均有统计学意义（P值均为0.000）。采用线性趋势χ2、似然比χ2和AIC对AJCC第6版和第7版胃癌TNM分期系统进行比较分析，结果显示AJCC胃癌TNM分期系统第7版较第6版具有更好的同质性（更高的似然比χ2值）、异质性和单调性（更高的线性趋势χ2值），且第7版的AIC值较小，表明其具有更好的预后预测价值（表3）。

TNM分期系统是判断恶性肿瘤预后最重要的指标，为治疗提供指导。AJCC第7版胃癌TNM分期系统较第6版有了很大的变动，第6版中的T1（肿瘤侵犯黏膜固有层或黏膜下层）在第7版中被进一步分成T1a（肿瘤侵犯黏膜固有层）和T1b（肿瘤侵犯黏膜下层）。对于T1a的早期胃癌，可以采取内镜下黏膜切除的治疗手段，并可获得与根治性切除相似的生存率[7,8]，因此AJCC第7版胃癌TNM分期系统将T1a从T1中独立出来。本研究结果也显示，T1a的预后优于T1b。AJCC第6版胃癌TNM分期系统的T2b（肿瘤侵犯浆膜下）和T3（肿瘤穿透浆膜层但未侵犯邻近组织）分别对应于第7版中的T3和T4a，但2者的生存曲线无明显差异。本课题组认为，在病理学检查时区分肿瘤侵犯浆膜下或穿透浆膜层时可能存在一定的困难，只是笼统地描述为肿瘤侵犯胃壁全层，而事实上2者的生存差异也是十分有限的。基于转移淋巴结数目的N分期在AJCC第7版胃癌TNM分期系统中也有较大的变动。第6版中的N1分期在第7版中被进一步分为N1和N2，N2和N3被合并为N3（N3a和N3b）。对于胃癌而言，淋巴结状态是一个非常重要的预后因素。许多研究表明，第6版中的N分期并不能准确地区分预后。Deng等[9]的一项研究纳入了308例接受根治性切除的胃癌患者，结果发现转移性淋巴结数目的最佳分组为0、1～4、5～8和≥9个。Roviello等[10]开展了一项纳入652例接受手术切除的早期胃癌患者的多中心回顾性研究，结果发现无淋巴结转移、1～3个淋巴结转移、4～6个淋巴结转移和＞6个淋巴结转移患者的10年生存率分别为92%、82%、73%和27%。Wu等[11]对510例胃癌患者进行的分析发现，如果将转移淋巴结数目划分为0、1～4、5～8和≥9个，则转移淋巴结数目将是最重要的预后因素。在一项纳入1503例接受手术切除的中国胃癌患者的回顾性研究中，Wang等[12]发现N2（7～15个转移淋巴结）和N3（＞15个转移淋巴结）患者的生存相似。然而，本研究却发现无论是第6版还是第7版的N分期都显示出很好地区分预后的能力，按照0、1～2、3～6、7～15和＞15个转移淋巴结进行划分的第7版是比较合适的。本研究中，无论是AJCC胃癌TNM分期系统第6版还是第7版，无论是单因素分析还是多因素分析，淋巴结切除数目（＜15个或≥15个）都是一个重要的独立预后因素。一项基于西方人群的多中心研究纳入301例淋巴结阴性的进展期胃癌患者，单因素分析显示与无病生存相关的因素包括年龄＜60岁、T2肿瘤、肿瘤位于远端、肠型胃癌和切除淋巴结数目＞25个，多因素分析显示仅有浸润深度和组织学类型是5年无复发生存的独立预后因素[13]。Biffi等[14]纳入114例淋巴结阴性的胃癌患者以分析淋巴结切除数目与生存之间的关系，结果发现16～25个淋巴结与＞25个淋巴结患者的生存率近似[14]。然而，在最近的一项纳入1503例接受手术切除的胃癌患者的研究中，Wang等[12]指出无论是单因素还是多因素分析，淋巴结切除数目（＜15个或≥15个）都是一个独立的预后因素，这与本研究的结果一致。因此，淋巴结切除数目作为一个预后因素目前还存有争议，应进一步确定合适的划分方法。在AJCC第6版胃癌TNM分期系统中归为Ⅳ期的患者（T4或N3）在第7版中被降期至ⅢB、ⅢA和ⅡB期。An等[15]将第6版中的Ⅳ期胃癌进一步分为ⅣA期（T1-3N3M0）、ⅣB期（T4N1-3M0）和ⅣM期（TanyNanyM1），发现这些亚分期能更加精确地判断预后。Ma等[16]报道，将AJCC第6版胃癌TNM分期系统中的Ⅳ期胃癌进一步分为ⅣA期（T1-2N3M0）、ⅣB期（T3N3M0和T4N1-2M0）和ⅣC期（T4N3M0和TanyNanyM1）后，能够更好地预测生存情况。此外，Park等[17]在一项纳入422例胃癌患者的研究中发现，T4N3M0和M1患者的生存时间明显短于T1-3N3M0和T4N1-2M0患者（P＝0.000）。Wang等[12]比较了AJCC胃癌TNM分期系统第6版和第7版，发现从第6版中的Ⅳ期降至Ⅲ期的患者有着更好的预后，5年生存率分别为25.6%和8.6%。本研究中，TanyNanyM1患者的预后不如T4N1-3M0和T1-3N3M0患者，但也发现ⅡB期和ⅢA期、ⅢA期和ⅢB期以及ⅢB期和ⅢC期患者的生存曲线存在交叉（P＝0.543、P＝0.124、P＝0.174）。因此，本课题组认为AJCC第7版胃癌TNM分期系统中的Ⅱ期（ⅡA和ⅡB）和Ⅲ期（ⅢA、ⅢB和ⅢC）过于复杂且存在一定的交叉，尽管推测可能是由于本研究病例数较少所致，但今后仍有待探索更加简单而合适的分期方法。总之，AJCC第7版胃癌TNM分期系统在同质性、异质性和单调性方面均优于第6版，但第7版的优势十分有限，同时也存在一些缺陷，尤其是亚分期过于复杂以及生存曲线存在一定的交叉。此外，有必要对肿瘤大小和切除淋巴结数目等预后因素开展进一步的研究。