肺癌分型论文：肺癌分型对肿瘤大小的预测意义

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本文作者：熊信国1,2何建行2杨德康2陈汉章2成向阳2邵文龙2邓秋华2，江梅3作者单位：1南方医科大学2呼吸疾病国家重点实验室3广州呼吸疾病研究所统计研究室

本研究显示，NSCLC组织学分型与淋巴结转移无显著相关性（P＝0.232）。在淋巴结转移亚组中，只有N1期以及N1-2期亚组鳞癌患者的预后优于腺癌患者（P＜0.05），而N2期或N0期亚组鳞癌患者的预后与腺癌患者无明显差异（P＞0.05）。由此可见，淋巴结易于转移不能完全解释腺癌预后不如鳞癌的现象，因此目前的数据尚不支持淋巴结转移情况可间接反映不同组织学分型NSCLC患者预后的差异。本研究发现，肿瘤大小与NSCLC患者的预后密切相关（P＜0.05）。进一步对不同肿瘤大小亚组中腺癌和鳞癌的预后差异进行分析，结果显示在肿瘤最大直径＞3cm的亚组中，2种组织学分型的预后差异有统计学意义（P＜0.05）；而在肿瘤最大直径≤3cm的亚组中，2种组织学分型的预后差异无统计学意义（P＞0.05）。

NSCLC不同组织学分型患者的总生存率是否存在差异，以往研究报道的结果各不相同。由于大部分研究局限于分析一类分期或一类亚群患者的预后情况，因此无法全面反映组织学分型的预后意义[4-7]。IASLC肺癌TNM分期研究小组对12000例NSCLC患者进行了多因素预后分析，发现临床分期、PS评分、性别和年龄是独立的预后因素，而受到普遍关注的组织学分型仅在ⅢA期才显示出预后意义（鳞癌的预后最好），而并未根据肿瘤大小对组织学分型的预后进行统计学分析[8]。迄今为止，组织学分型一直未被纳入IASLC肺癌TNM分期系统中，因而不同组织学类型之间生物学行为的差异无法得到体现（鳞癌和腺癌的预后并不对称）。

有研究分析了7965例接受手术治疗的Ⅰ期NSCLC患者的临床资料，结果显示腺癌和鳞癌的总生存率无明显差异；当肿瘤最大直径≤3cm时，腺癌和鳞癌的总生存率亦无差异；而当肿瘤最大直径＞3cm时，2者的总生存率差异有统计学意义（腺癌患者的预后较差）[9]。一些研究以1.5、2.0或4.0cm为肿瘤大小分组的标准，比较了鳞癌和腺癌患者的生存差异，尽管结果各异，但已显示出组织学分型对于预后的重要意义[10-12]。最近的一项研究对1856例肺癌术后患者进行了腺癌和鳞癌生存情况的比较，结果发现鳞癌的预后不如腺癌；分层分析显示，T1N0、T2N0和T3-4N0亚组未见鳞癌生存优势。此研究旨在揭示鳞癌和腺癌的生存差异以期对这2种组织学分型进行独立分期，只是研究中高分化腺癌患者所占的比例（36%）远高于一般水平（约10%），或许这是导致本研究中腺癌的预后优于鳞癌的主要原因[13]。CALGB9633研究探讨了紫杉醇/卡铂在ⅠB期NSCLC术后辅助化疗中的意义，尽管未证实有生存优势，但一项亚组分析却提示肿瘤最大直径＞4cm可从术后辅助化疗中获益，但遗憾的是该研究未进一步分析这一亚组中腺癌和鳞癌的化疗获益情况[14]。美国胸科医师学会循证临床实践指南推荐Ⅱ期NSCLC患者可接受以铂类为基础的术后辅助化疗，但不推荐对Ⅰ期患者进行术后辅助化疗[15]。然而，如果否认Ⅰ期NSCLC患者术后辅助化疗的效果时，是否同时否认了其中ⅠB期腺癌患者接受术后辅助化疗的效果？本组数据显示，肿瘤最大直径＞3cm的ⅠB期腺癌与ⅡA鳞癌的生存率差异无统计学意义，此时是否还应坚持现行的推荐意见？

NSCLC组织学分型对于预后的不确定性可能还与病理学异质性有关，且肿瘤大小在预后中的作用也可能与之相关[16,17]。现有研究提示，50%以上的NSCLC都含有2种以上的组织学类型（尤其是腺癌），目前对于组织成分所占百分比＜10%的组织学类型常不作为正式诊断，而SCLC则无此种限制。因此，鳞癌诊断并不能排除可能含有10%以下的腺癌、大细胞癌或肉瘤样癌等类型；肿瘤体积越大，鳞癌中所含的诸如腺癌等恶性程度更高的杂合成分即便不超过10%，其细胞数量绝对值也可能会超过小体积的肿瘤。腺癌的异质性更为明显，包含多种混杂成分的可能性比鳞癌更大[18]。如果仅仅寄希望于病理学诊断精确度的进一步提高，也难以确定何日能够实现这一愿望，况且不同的病理学医师之间的诊断重复性也是相对的，即使是鳞癌和腺癌的诊断也往往无法达到完全的一致[19,20]。因此，最具权威的病理学诊断在某些时候也只能作为一种参考，在未完全明确病理学性质的情况下，肿瘤大小至少可以给出一定的提示：肿瘤体积有多大，其异质性程度可能就会有多高，据此选择具体的围手术期辅助治疗方案。

在IASLC第7版肺癌TNM分期系统中，将肿瘤大小由原来的以3cm分界，修订成以2、3、5和7cm为分界的共5个亚组，这5个亚组之间的生存率差异有统计学意义[4]，与本研究的结果一致。本研究还显示，肿瘤大小与淋巴结转移相关，但相关度并不高。新的分期系统中，对T分期也进行了调整，将肿瘤最大直径＞5cm且≤7cm的N0期由原来的ⅠB期归入ⅡA期，而肿瘤最大直径＞7cm的N0期则被归入ⅡB期。这是由于这部分人群经大样本量统计学分析后发现，其预后情况之前被高估了，因此对他们进行了调整，从而获得了术后辅助化疗的循证依据。此外，肿瘤最大直径＞3cm且≤5cm的N1期由ⅡB期被降至ⅡA期，这是由于之前低估了ⅡB期小肿瘤亚群的预后。上述调整在一定程度上弱化了原来淋巴结状态决定分期的重要地位，并强调了肿瘤大小的预后意义。

鉴于本研究的样本量有限，因此得出的结论或许存在一定的局限，但为组织学分型的预后意义提供了另一条研究思路。在确定肿瘤大小范围的前提下，将组织学分型应用于肿瘤的TNM分期系统中，可能有助于预测肺癌患者的预后。目前通用的pTxNxMx分期系统在未来可能会被拓展为PxTxNxMx分期系统。