胰腺肿瘤论文:西药医治胰腺癌预后价值的预测

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本文作者：宋卫峰王雷崔玖洁王理伟作者单位：上海交通大学附属第一人民医院肿瘤科

纳入文献的基本特征

初次共检索到相关文献84篇；根据纳入和排除标准对文献进行筛选，最终得到9篇文献[7-15]，总的样本量为530例，其中hENT1高表达者318例，低表达者212例（表1）。9篇文献中的研究对象均接受了以吉西他滨为基础的治疗，其中6篇文献的研究对象为胰腺癌术后接受辅助治疗的患者，1篇为新辅助治疗患者，1篇为接受姑息治疗的晚期胰腺癌患者，1篇包括术后辅助治疗患者以及接受姑息治疗的晚期患者。这9篇文献的研究终点指标均为OS，其中6篇文献报道了DFS。在hENT1表达的检测方面，有6篇文献采用免疫组织化学法检测hENT1蛋白的表达（IHC组），3篇采用RT-PCR或实时荧光定量PCR法检测hENT1mRNA的表达（mRNA组）。

OS的分析结果

9篇文献均报道了hENT1低表达与胰腺癌患者OS之间的关系。异质性检验未发现存在显著异质性（χ2＝2.930，P＝0.939，I2＝0.0%），因此采用固定效应模型对OS的HR进行合并，结果显示hENT1低表达患者的死亡风险高于hENT1高表达患者（HR＝2.61，95%CI：2.03～3.34）（图1）。进一步对IHC组和mRNA组患者的OS进行Meta分析。异质性检验未发现存在显著异质性（IHC组：χ2＝1.250，P＝0.940，I2＝0.0%；mRNA组：χ2＝1.670，P＝0.434，I2＝0.0%）。IHC组中，hENT1低表达患者的死亡风险高于hENT1高表达患者（HR＝2.59，95%CI：1.89～3.53）；mRNA组中，hENT1低表达患者的死亡风险也高于hENT1高表达患者（HR＝2.65，95%CI：1.75～4.00）（图2A和B）。本Meta分析纳入文献中的研究对象既有接受术后吉西他滨辅助治疗的胰腺癌患者，也有接受吉西他滨新辅助治疗的胰腺癌患者，还有接受吉西他滨姑息性治疗的晚期胰腺癌患者，但其中大多数为接受术后吉西他滨辅助治疗的患者。异质性检验提示无显著异质性（χ2＝1.120，P＝0.952，I2＝0.0%）。对hENT1的表达与术后吉西他滨辅助治疗患者OS之间的关系进行分析，发现术后吉西他滨辅助治疗患者若存在hENT1低表达，同样预示着较高的死亡风险（HR＝2.49，95%CI：1.86～3.33）（图3）。

DFS的分析结果

将6篇报道了DFS的文献进行综合分析，异质性检验提示无异质性（χ2＝1.900，P＝0.863，I2＝0.0%），因此采用固定效应模型进行分析。结果发现，hENT1低表达亦预示着更高的肿瘤复发风险（HR＝2.62，95%CI：1.94～3.54）（图4）。对IHC组和mRNA组的分析结果显示，无论是蛋白还是mRNA，hENT1低表达患者均有较高的肿瘤复发风险（IHC组：HR＝2.40，95%CI：1.68～3.42；mRNA组：HR＝3.29，95%CI：1.85～5.84），异质性检验提示无显著异质性（IHC组：χ2＝1.03，P＝0.793，I2＝0.0%；mRNA组：χ2＝0.03，P＝0.872，I2＝0.0%）（图5A和B）。进一步对hENT1的表达与接受吉西他滨术后辅助治疗的胰腺癌患者DFS之间的关系进行分析，发现hENT1低表达的患者同样有着较高的复发风险（HR＝2.79，95%CI＝1.98～3.94），异质性检验提示无显著异质性（χ2＝1.330，P＝0.857，I2＝0.0%）（图6）。

发表偏倚的评价结果

采用Egger法检验发表偏倚，结果显示OS可能存在发表偏倚（P＝0.036）而DFS不存在发表偏倚（P＝0.759）；采用Begg漏斗图检验发表偏倚，结果显示OS分析的Begg漏斗图上下不对称（图7A），DFS分析的Begg漏斗图上下基本对称（图7B），同样提示OS可能存在发表偏倚，而DFS不存在发表偏倚。

分子标志物预测药物的抗肿瘤疗效是目前研究的热点之一。胸苷酸合成酶是5-氟尿嘧啶作用的靶点，结直肠癌组织中胸苷酸合成酶的表达水平能够预测5-氟尿嘧啶的疗效[16]。在非小细胞肺癌中，切除修复交叉互补基因1的表达水平也被证实能够预测顺铂的疗效[17,18]。吉西他滨是胰腺癌治疗中最为重要的一种药物，无论是辅助、新辅助还是姑息治疗，或是同步放化疗，吉西他滨都是标准的治疗药物。然而，目前临床上吉西他滨治疗胰腺癌的有效率不足10%，临床获益率约20%～30%，由此说明吉西他滨只能改善部分胰腺癌患者的转归，而大部分患者未能从中获益，但却要承受化疗所引起的不良反应。因此，寻找能够预测吉西他滨疗效的分子标志物显得尤为重要。目前的体外和体内研究均发现，涉及吉西他滨细胞膜转运、代谢和作用靶点的基因表达均与吉西他滨耐药存在相关性，主要包括hENT1、人类富集型核苷转运蛋白、脱氧胞苷激酶、5’-核苷酸酶、胞苷脱氨酶、核糖核苷酸还原酶M1和M2等[9,10,19-24]。其中，有关hENT1的表达预测吉西他滨治疗胰腺癌患者疗效的研究较多，也是最有希望的一个分子标志物。

本研究发现，胰腺癌组织中hENT1低表达预示着较高的死亡风险（HR＝2.61，95%CI：2.03～3.34）和复发风险（HR＝2.62，95%CI：1.94～3.54）。在接受吉西他滨术后辅助治疗的胰腺癌患者中，hENT1低表达同样预示着较高的死亡风险（HR＝2.49，95%CI：1.86～3.33）和复发风险（HR＝2.79，95%CI：1.98～3.94）。由于纳入的吉西他滨姑息治疗和新辅助治疗胰腺癌的文献较少，因此未能对此进行亚组分析。本研究还显示，hENT1蛋白或mRNA的表达与胰腺癌死亡和复发风险的关系一致，即hENT1蛋白或mRNA低表达均预示着较高的死亡和复发风险。

本研究尚存在一定的局限性。首先，纳入的文献数较少（9篇），且每篇文献中纳入的病例数也较少；其次，虽然异质性检验未发现存在明显的异质性，但纳入文献的研究对象、治疗方案、评价方法以及hENT1表达水平的评估标准，均存在明显的不一致性。不同文献中，既有接受术后辅助治疗的患者，也有接受姑息性治疗的晚期患者，还有新辅助治疗患者；同一篇文献中的研究对象，也可能包括术后辅助治疗患者和姑息治疗患者。本研究中，9篇文献中的大部分患者均为术后辅助治疗的患者，因此还无法说明hENT1表达对接受吉西他滨姑息性治疗的晚期患者预后的预测价值。本研究中，不同文献中描述的吉西他滨治疗方案也各不相同，包括吉西他滨单药治疗、以吉西他滨为基础的联合化疗、同步放化疗以及序贯放化疗等。此外，9篇文献中，既有检测hENT1蛋白的表达，也有检测hENT1mRNA的表达，且不同文献中hENT1表达水平的评估标准也不一致。最后，发表偏倚检验的结果显示，OS可能存在发表偏倚（P＝0.036）。